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誰想在新冠特效藥市場中分得一杯羹，都得先過審評這一關(guān)。

2022年2月17日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》。

六天前的2月11日，國家藥監(jiān)局通過應(yīng)急審評審批，附條件批準輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝進口注冊。

在批準首個進口特效藥后，眾多國產(chǎn)藥企如何繼續(xù)開展臨床試驗以滿足上市要求？指導原則劃出了“跑道”，從研究到臨床試驗的各個環(huán)節(jié)給出指導原則。

其中，廣受業(yè)內(nèi)關(guān)注的是，指導原則對于臨床試驗設(shè)計中標準治療的表述：在無法獲得陽性對照藥物的情況下，建議采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、以公認的背景治療為基礎(chǔ)的優(yōu)效性比較加載設(shè)計；如出現(xiàn)確證有效的藥物上市可作為標準治療，且擬開發(fā)試驗藥物與標準治療作用機制相似，可以考慮陽性對照的優(yōu)效或非劣效設(shè)計。

通俗講，如果已有同類型藥獲批上市，在研藥物的對照試驗，需以獲批上市的藥物作為藥效對照的標準，而不是安慰劑試驗。這也意味著，如果“后來者”的藥效不如已獲批上市的藥，其大概率不會獲批上市。

一位藥監(jiān)系統(tǒng)知情人士分析，這對同一路線中研發(fā)進程較慢的藥企敲響了警鐘：除非對自家藥物的藥效非常有信心，否則要么加快研發(fā)與臨床速度，要么盡早放棄、選擇差異化路線。

《財經(jīng) 大健康》記者梳理發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)藥企中，開拓藥業(yè)、真實生物、君實生物(688180.SH)的相關(guān)藥物，已進入臨床試驗階段，前沿生物（688221.SH）、眾生睿創(chuàng)、先聲藥業(yè)（02096.HK)）、云頂新耀（01952.HK）、歌禮制藥（01672.HK）等相關(guān)項目處于臨床前階段。

誰能贏得新冠特效藥市場，競爭才剛剛開始。

指導原則對哪些企業(yè)有影響？

候選藥物能解決什么臨床問題，這是此次CDE發(fā)布的指導原則的核心思想。

該指導原則對臨床試驗方案設(shè)計及需重點關(guān)注問題均有所討論。尤為值得注意的是，其中對于預(yù)期標準治療的描述：“如出現(xiàn)確證有效的藥物上市可作為標準治療，且擬開發(fā)試驗藥物與標準治療作用機制相似（如標準治療與試驗藥物均為直接抗病毒藥物），可以考慮陽性對照的優(yōu)效或非劣效設(shè)計”。

這與此前藥監(jiān)部門多次提到的“關(guān)門效應(yīng)”如出一轍，即如果已經(jīng)有同類型藥獲批上市，其他在研藥臨床試驗需與該上市藥進行頭對頭試驗。

一名藥監(jiān)系統(tǒng)知情人士認為，此舉是為了“避免大家的臨床試驗設(shè)計都去和安慰劑比效果。要不然，批準的藥物療效數(shù)據(jù)一直上不去”。

這意味著，如果已經(jīng)有獲批的新冠特效藥，其他同類藥就需要以獲批藥作為標準治療進行對照臨床試驗。但已獲批藥物是進口藥還是國產(chǎn)藥，具體的政策又有所不同。

如果某個適應(yīng)癥只有進口藥獲批上市，藥監(jiān)部門通常不會要求其他國產(chǎn)藥品的臨床試驗去和進口藥頭對頭試驗?！斑@個門檻對現(xiàn)在的中國藥企來說太高了?！鄙鲜鏊幈O(jiān)系統(tǒng)人士表示。

但如果在這個領(lǐng)域的治療里，已經(jīng)有國產(chǎn)藥品了，并且是廣泛應(yīng)用的，就要考慮提高后來者的臨床價值。這種情況猶如賽跑：已經(jīng)有人跑到了終點，依舊允許剛到起跑線的人起跑的話，不太合理，尤其是賽道上已有很多選手的情況下。

典型的例子是此前“內(nèi)卷”的PD-1/PD-L1藥物賽道。因上市的同類藥過多，藥監(jiān)部門已明確對后續(xù)申請臨床試驗的藥企提出更高的試驗設(shè)計標準，甚至勸其放棄。

誰能贏得中國市場？

2月11日，國家藥監(jiān)局附條件批準美國輝瑞公司新冠病毒治療藥物，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(Paxlovid)進口注冊。

相關(guān)數(shù)據(jù)表明，Paxlovid能將新冠相關(guān)的住院和死亡風險減少近90%。這款口服小分子新冠病毒治療藥物，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素的患者。

Paxlovid是由PF-07321332和利托那韋合用的一種治療方法。前者是一種蛋白酶抑制劑，用來阻斷新冠病毒復制所需的主要蛋白酶SARS-CoV-2-3CL的活性，從而阻斷病毒RNA復制。后者是一款于2000年就上市的抗艾滋藥物。

輝瑞Paxlovid在華獲批，僅比美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的緊急使用授權(quán)晚了50天。國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，此次審批“根據(jù)藥品管理法相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進行應(yīng)急審評審批”。

一名藥企相關(guān)人士認為，這么短時間獲準進入中國市場，說明監(jiān)管部門對其海外臨床試驗數(shù)據(jù)是認可的。但中國現(xiàn)在新冠患者少，疫苗已基本實現(xiàn)全民接種，新冠特效藥的市場需求并不大，“對輝瑞來說，短期內(nèi)推動這款藥在中國上市和供應(yīng)的動力并沒有那么強”。

無論如何，輝瑞的新冠藥已在中國市場占上先機，留給其他在研新冠藥的機會還有多少？從國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的上述指導原則來看，同一技術(shù)路線的新冠特效藥，研發(fā)進程越慢，臨床試驗的標準會更高，相應(yīng)的，需要更高投入，獲批上市也更難。

從國內(nèi)藥企研發(fā)進程來看，君實生物的VV116和開拓藥業(yè)的普克魯胺，研發(fā)進展相對較快。

VV116是一款口服核苷類藥物，可抑制新冠病毒的復制。據(jù)君實生物公告，VV116目前正在開展全球多中心臨床研究，其中三項在中國開展的I期研究已于今年1月完成，初步結(jié)果顯示臨床安全性良好，針對輕中度新冠肺炎患者的國際多中心II/III期臨床試驗正在進行中。

此前，2021年底，VV116已經(jīng)在烏茲別克斯坦獲得緊急使用授權(quán)。

開拓生物的普克魯胺屬于新一代雄激素受體（AR）拮抗劑，原本是用于治療前列腺癌和晚期乳腺癌的1.1類創(chuàng)新藥。該公司2月11日公告顯示，其治療輕中癥新冠患者全球多中心III期臨床試驗，已在深圳市第三人民醫(yī)院完成中國首例受試者入組及給藥。

兩者的技術(shù)路線均為抑制病毒復制路線。在研新冠病毒的抗病毒治療藥物的另兩條技術(shù)路線，分別是：阻斷病毒進入細胞和調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)。

上述藥監(jiān)系統(tǒng)人士分析，不同類型的藥，適應(yīng)癥人群往往有區(qū)分，能給臨床提供不同選擇。但如果是采用相同機制、適用于相同人群，僅結(jié)構(gòu)有點差異的me-too藥，需要有研發(fā)秩序。

如何判斷臨床優(yōu)勢？上述藥監(jiān)系統(tǒng)人士給出一些參考：如果在適應(yīng)癥、適應(yīng)人群、安全性和耐受性等方面存在差異，則可視情況不適用于研發(fā)中的“關(guān)門效應(yīng)”。

這意味著，采用完全相同技術(shù)路線的新冠特效藥，如果研發(fā)進度相對落后，申請審批上市的難度會變大。

據(jù)首創(chuàng)證券2021年12月的統(tǒng)計，中國新冠特效藥研發(fā)代表品種中，競爭最激烈的是中和抗體藥物，包括君實生物/禮來、騰盛博藥/北京大學深圳三院、北京大學/丹序生物等。

在中和抗體藥物賽道中，進展較快的是騰盛博藥，其與清華大學、深圳市第三人民醫(yī)院合作，研發(fā)的中和抗體藥物聯(lián)合療法，已向美國FDA提交緊急使用授權(quán)申請。該療法的三期臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，重度疾病高風險的新冠門診患者，其住院和死亡風險降低了78%。

“中和抗體的不足是需要靜脈注射，患者依從性不如口服藥物高?？诜》肿铀幍亩▋r也更有優(yōu)勢，比如默沙東的小分子口服藥Molnupiravir，定價約是中和抗體治療成本的三分之一。此外，在生產(chǎn)和運輸方面，小分子口服藥物均更具優(yōu)勢?！蓖瑢懸鈩?chuàng)始人程增江曾分析。

新冠特效藥審批的大門早已立好，在輝瑞的產(chǎn)品獲批后，接下來哪家國產(chǎn)品種能夠闖關(guān)成功？對于藥企來說，不僅要根據(jù)CDE的指導原則尋找通關(guān)密碼，更要考慮獲批之后的市場空間。