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今日，百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb）宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)其創(chuàng)新“first-in-class”療法Opdualag上市。這款療法由固定劑量的抗LAG-3抗體藥物relatlimab與抗PD-1抗體Opdivo（nivolumab）聯(lián)合組成，治療罹患不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和兒童（12歲及以上）患者。值得一提的是，relatlimab是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款LAG-3抗體，也是近10年來針對(duì)全新免疫檢查點(diǎn)獲批的首款創(chuàng)新癌癥免疫療法。

距離LAG-3這個(gè)靶點(diǎn)的最初發(fā)現(xiàn)，至今已有約30年的歷史。作為一個(gè)免疫檢查點(diǎn)蛋白，LAG-3與PD-1和CTLA-4類似，在幼稚T細(xì)胞（na ve T cells）表面并不表達(dá)。但隨著抗原的刺激，它會(huì)在CD4和CD8陽(yáng)性的T細(xì)胞上表達(dá)，而表達(dá)水平越高，其免疫抑制力也越強(qiáng)。在病毒和細(xì)菌等抗原的長(zhǎng)期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受體會(huì)在這些T細(xì)胞表面持久表達(dá)，導(dǎo)致這些細(xì)胞的耗竭。臨床前研究表明，抑制LAG-3可能恢復(fù)耗竭T細(xì)胞的效應(yīng)功能，并可能促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。早期研究證明，靶向LAG-3聯(lián)合其他潛在互補(bǔ)的免疫檢查點(diǎn)可能是更有效增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性的關(guān)鍵策略。

2017年，百時(shí)美施貴寶宣布relatlimab與抗PD-1療法Opdivo的組合療法取得了一定的效果。如果腫瘤周圍的免疫細(xì)胞表達(dá)LAG-3的水平較高，組合療法取得的客觀緩解率就能達(dá)到18%。相反，如果周圍的免疫細(xì)胞幾乎不表達(dá)LAG-3，客觀緩解率就只有5%。

▲抗LAG-3抗體和抗PD抗體聯(lián)用，可能達(dá)到協(xié)同激活T細(xì)胞的效果（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）

2021年，百時(shí)美施貴寶又在ASCO的摘要中公布了其2/3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，表明relatlimab與Opdivo的組合療法與Opdivo單藥相比，在既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中，表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期（PFS）獲益。接受聯(lián)合治療的患者中位PFS顯著延長(zhǎng)，為10.1個(gè)月（95% CI: 6.4-15.7），而接受Opdivo單藥的患者為4.6個(gè)月（95% CI: 3.4-5.6）。該公司的新聞稿也指出，這是在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，首個(gè)相對(duì)于抗PD-1抗體單藥治療還能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益的治療方案。

基于2/3期臨床中的積極成果，美國(guó)FDA也于2021年9月授予relatlimab優(yōu)先審評(píng)資格。

“過去十年里，我們?cè)谥委熗砥诤谏亓錾先〉昧撕艽蟮倪M(jìn)展，也承諾將為這些病患拓展雙重免疫療法，”百時(shí)美施貴寶首席醫(yī)學(xué)官、全球藥物開發(fā)負(fù)責(zé)人Samit Hirawat博士說道，“在與nivolumab組合形成的固定劑量療法中，使用relatlimab抑制LAG-3，代表了一種全新的治療方法?！盚irawat博士同時(shí)也指出，這一獲批是百時(shí)美施貴寶帶來的第三款免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

祝賀這款創(chuàng)新療法得到FDA的批準(zhǔn)，也期待未來能有更多好藥新藥獲批，造福全球病患！