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去年，人工智能（AI）算法在根據(jù)氨基酸序列準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)方面獲得重大突破。谷歌旗下DeepMind公司開發(fā)的AlphaFold，和華盛頓大學(xué)David Baker教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜開發(fā)的RoseTTAFold算法根據(jù)氨基酸序列信息精準(zhǔn)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的結(jié)果相繼在 《科學(xué)》和《自然》雜志 上發(fā)布。《科學(xué)》網(wǎng)站也將這些進(jìn)展評(píng)為 2021年度科學(xué)突破 。

日前，Baker教授團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表的論文再進(jìn)一步，利用預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)的算法，研究團(tuán)隊(duì)只需要知道靶點(diǎn)蛋白的結(jié)構(gòu)信息，就能夠發(fā)現(xiàn)與它們以高親和力結(jié)合的迷你蛋白（miniproteins）。Baker教授表示，這一發(fā)現(xiàn)有望帶來藥物發(fā)現(xiàn)和分子生物學(xué)的范式改變。《科學(xué)》雜志對(duì)這項(xiàng)研究的評(píng)論指出，這一策略可能帶來新的藥物類型。

蛋白之間的相互作用在人體生物學(xué)中起到關(guān)鍵性作用，而能夠與蛋白緊密結(jié)合的抗體是重要的治療模式。然而抗體也有自己的缺陷，它們的生產(chǎn)較為困難并且可能不夠穩(wěn)定。目前，藥物開發(fā)的一個(gè)重要方向是發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)能夠與蛋白靶點(diǎn)結(jié)合的迷你蛋白。它們?cè)诰哂懈哂H和力的同時(shí)，體積更小，更為穩(wěn)定，也更容易滲透到組織中。

然而，體積小的迷你蛋白只能與蛋白表面有限的位點(diǎn)結(jié)合，如何提高它們的親和力是個(gè)難于解決的挑戰(zhàn)。以攀巖做比喻，蛋白表面就好像攀巖館里的高墻，上面只有有限的把手和落腳點(diǎn)?？贵w能夠同時(shí)“抓住”多個(gè)把手和落腳點(diǎn)，讓它能夠貼住高墻。分子量小的迷你蛋白只能“抓住”少許幾個(gè)把手或落腳點(diǎn)，就更容易從墻上掉下來。

過去的研究方式針對(duì)蛋白上可能與抗體結(jié)合的熱點(diǎn)，好比高墻上特別大的幾處落腳點(diǎn)和把手，但是用這種方法能夠解決的靶點(diǎn)數(shù)目有限。

Baker教授團(tuán)隊(duì)利用基于氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)的軟件，嘗試了一種設(shè)計(jì)結(jié)合蛋白的新策略。它首先讓軟件掃描靶點(diǎn)蛋白的表面，發(fā)現(xiàn)所有可能讓蛋白結(jié)合的“把手”和“落腳點(diǎn)”，然后讓它根據(jù)這些結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)出能夠與盡可能多的一組結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合的蛋白。利用這一軟件，研究人員構(gòu)建了幾十萬種虛擬結(jié)合蛋白，并且預(yù)測(cè)它們的結(jié)合能力。

在這項(xiàng)研究中，Baker團(tuán)隊(duì)針對(duì)12種靶標(biāo)蛋白測(cè)試了這一策略的效果。它們包括與癌癥相關(guān)的EGFR，PDGFR，TGF-β，以及流感和新冠病毒的表面抗原。雖然這12種蛋白形狀各異，并且具有不同的表面特征，但是軟件都發(fā)現(xiàn)了與它們以高親和力結(jié)合的迷你蛋白。這些蛋白均小于65個(gè)氨基酸，非常穩(wěn)定，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)優(yōu)化后可以與靶點(diǎn)以nM或pM親和力結(jié)合。

研究人員成功解析了5個(gè)結(jié)合蛋白與靶點(diǎn)構(gòu)成的復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)所有復(fù)合體的結(jié)構(gòu)與計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)模型預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)非常接近。

“在開發(fā)新藥時(shí)，有些靶點(diǎn)更為容易靶向，而其它靶點(diǎn)難于靶向。”論文的共同第一作者，現(xiàn)于西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院擔(dān)任研究員的曹龍興博士表示，“在這篇論文中，我們顯示即使非常難于靶向的靶點(diǎn)也可以使用這一策略攻克。我們能夠?yàn)橐恍]有已知結(jié)合抗體或蛋白的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)結(jié)合蛋白?！?/p>

在人工智能基于氨基酸預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)獲得突破之后，研發(fā)人員迅速意識(shí)到這一技術(shù)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)可能產(chǎn)生的顛覆性影響。谷歌母公司Alphabet去年成立了名為 Isomorphic Labs 的藥物發(fā)現(xiàn)公司，該公司將在DeepMind成功預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)的研究基礎(chǔ)上，將智能AI的深度學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)。安進(jìn)（Amgen）公司在日前的投資者會(huì)議中也指出了 人工智能在生物制品開發(fā)方面的重要作用 。我們期待人工智能領(lǐng)域的新進(jìn)展進(jìn)一步加快新藥開發(fā)的速度和成功率，為更多患者造福。

[1] Cao et al., (2022). Design of protein binding proteins from target structure alone. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-022-04654-9

[2] Software-designed miniproteins could create new class of drugs. Retrieved March 25, 2022, from https://www.science.org/content/article/software-designed-miniproteins-could-create-new-class-drugs

[3] This Algorithm Designs Proteins From Scratch to Accelerate Drug Discovery. Retrieved March 25, 2022, from https://singularityhub.com/2022/03/24/this-algorithm-designs-proteins-from-scratch-to-accelerate-drug-discovery/

[4] New method for generating potent, specific binding proteins for new drugs. Retrieved March 25, 2022, from https://phys.org/news/2022-03-method-potentspecific-proteins-drugs.html

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