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首個PROTAC分子的論文發(fā)布之后的20年里，這一技術從學術界轉化為臨床前和臨床期新藥開發(fā)項目，并且在2019年首次在腫瘤學領域獲得臨床概念驗證，靶向蛋白降解成為新藥研發(fā)的熱點領域。

在今天的這篇文章里，為綜合分析蛋白降解療法的發(fā)展脈絡、最新進展和未來的研發(fā)方向，藥明康德（603259）內容團隊將整理2021年至今的全球蛋白降解療法早期融資公司的研發(fā)進展，力求窺探未來的發(fā)展方向。

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【資料圖】

內容概要

2021-2022年獲得早期融資的蛋白降解新銳一覽

全球至少26家公司獲1000萬美元及以上的早期融資，融資金額總計13.8億美元

擁有蛋白降解藥物管線的公司12家，開發(fā)用于藥物發(fā)現的賦能技術公司14家

未來趨勢窺探

攻克疾病方向不斷向腫瘤學以外的領域擴展：Matchpoint、Odyssey等致力于炎癥、免疫類疾??；Avilar、PAQ等針對神經病學和神經退行性疾病

關注平臺賦能，擴大藥物設計范圍：超50%的新銳開發(fā)分子膠和PROTAC分子的識別、發(fā)現和設計平臺；Lycia、Avilar擁有靶向致病性細胞外蛋白的LYTAC平臺；PAQ擁有擴展自噬作用治療潛力的ATTEC技術平臺

多樣化策略解決蛋白降解療法遇到的挑戰(zhàn)：通過不同療法類型，及藥物發(fā)現平臺技術來面對確立適合蛋白降解的靶點類型、優(yōu)化結構增強成藥性、發(fā)現新E3連接酶等挑戰(zhàn)

注：本文討論的早期融資的蛋白降解療法滿足以下全部條件：（1）時間范圍2021/1/1-2022/11/15；（2）融資輪包括B輪及B輪前全部輪次，不包括未知輪；（3）融資金額≥1000萬美元；（4）主要業(yè)務為靶向蛋白降解領域；（5）分析范圍之外的公司未被納入分析中

蛋白降解療法的技術進展

蛋白靶向降解技術借助蛋白酶體和溶酶體這兩大天然存在于人體內的細胞器對致病蛋白進行精準降解，其中溶酶體降解途徑又衍生出兩條具有細微差異的子路徑，目前主流的蛋白降解通路大致分為三類：基于泛素-蛋白酶體系統、基于內體-溶酶體通路和基于自噬-溶酶體通路。

▲蛋白降解的技術進展（圖片來源：藥明康德內容團隊制圖）

PROTAC和分子膠是基于泛素-蛋白酶體系統降解靶蛋白的代表性分子。PROTAC的結構包括E3連接酶配體、目標蛋白配體和連接以上兩部分的連接子。PROTAC兩端的配體分別招募并結合E3連接酶與目標蛋白，泛素在E1、E2、E3酶的級聯催化下結合到底物蛋白上，從而誘導蛋白酶體識別并降解泛素化的目標蛋白。

分子膠的作用機制是與E3連接酶結合，從而改變E3連接酶的結合特征，讓它們可以與新的靶點結合。單個蛋白質可能沒有足夠的結合位點，分子膠可以創(chuàng)造結合口袋讓目標蛋白與E3泛素連接酶緊密結合。

溶酶體作為細胞內承擔生物大分子消化分解功能的重要場所，通過內吞、吞噬和自噬作用實現蛋白降解。相較于泛素-蛋白酶體系統，溶酶體介導的蛋白降解不僅針對胞內蛋白，還可以降解蛋白聚集體、細胞外蛋白等，LYTAC、AUTAC、ATTEC等新興技術都歸屬此類途徑，拓寬了蛋白降解的應用領域。

LYTAC降解蛋白的技術原理是這種分子一端能夠與細胞外蛋白結合，另一端與CI-M6PR等受體結合，該三聯復合體被細胞膜吞噬后包裹在囊泡中繼而被運輸到溶酶體處降解。

ATTEC可以與溶酶體-自噬過程中的關鍵蛋白LC3結合，脂化后的LC3聚合擴增為膜結構，負載致病靶蛋白形成完整的自噬小體，被遞送到溶酶體內降解。

此外，還有AUTAC、AUTOTAC、PhosTACs等新銳技術層出不窮，從擴展靶向蛋白降解適用范圍、精準調控蛋白功能的方向驅動靶向蛋白降解的良性發(fā)展，Nature Reviews Drug Discovery的一篇綜述文章理性藥物設計的下一站，超越PROTAC詳細闡述了這些引領蛋白降解未來風向技術的原理和使用場景，此處不再贅述。

▲不同蛋白降解的技術對比（圖片來源：參考資料[2]）

早期融資全景

藥明康德內容團隊對在2021/1/1-2022/11/15區(qū)間內蛋白降解領域的早期投融資情況進行了追蹤和分析。據不完全統計，在這一時間段超30家公司獲得1000萬美元以上的B輪及B輪前輪次融資，其中26家公司公布了29起融資事件確切的融資數額，總計達到13.8億美元。

獲得融資的公司根據業(yè)務性質大致可被劃分為兩大類：一類公司側重開發(fā)蛋白降解藥物（12家），另一類公司側重開發(fā)用于藥物發(fā)現的賦能技術（14家）（這里定義官網顯示相關蛋白降解管線的公司稱為蛋白降解藥物開發(fā)公司，官網顯示助力蛋白降解療法研發(fā)的平臺而暫未披露蛋白降解療法研發(fā)管線的公司稱為賦能技術公司）。按照融資金額統計，賦能技術公司的融資總額以22%的優(yōu)勢領先藥物開發(fā)公司。

▲藥明康德內容團隊制圖

藥物開發(fā)公司中，目前斬獲融資的公司技術路徑以分子膠、PROTAC和其他蛋白降解療法為主，金額分別占比33%、30%和37%。賦能技術公司的技術分布格局則更加豐富，ATTEC、LYTEC等新銳技術開始嶄露頭角，PROTAC的融資金額比例有所下降，開發(fā)不同蛋白降解技術平臺的公司按融資總額降序排列依次是：分子膠、LYTAC、PROTAC、ATTEC、其他（注：其他是指PROTAC、分子膠、ATTEC、AUTAC、LYTEC以外的蛋白降解療法，未披露蛋白降解療法類型的公司未納入統計）。

賦能技術公司著力打造前沿技術平臺，聚焦于發(fā)展?jié)摿薮蟮目瞻准夹g領域；藥物開發(fā)公司傾向于投入更多資源開發(fā)經過驗證、相對成熟的技術，然后在此基礎上選擇靶標、搭建藥物管線逐步發(fā)展。

▲藥明康德內容團隊制圖

未來趨勢窺探

1

攻克疾病方向不斷向腫瘤學以外的領域擴展

目前已經獲批的蛋白降解藥物（度胺類藥物）和大多數新開發(fā)的臨床期PROTAC分子和分子膠用于治療不同類型的癌癥。通過對早期融資階段的蛋白降解療法研發(fā)公司覆蓋的疾病種類進行分析，攻克的疾病方向依舊主要集中在腫瘤，包括血液腫瘤和實體瘤。但是，靶向蛋白降解的范圍也正在向腫瘤學以外的領域擴展。

多個研發(fā)PROTAC分子和分子膠的公司如Matchpoint Therapeutics、Odyssey Therapeutics致力于通過共價化合物發(fā)現賦能平臺解決炎癥、免疫類疾?。唤衲?月13日，康樸生物醫(yī)藥的分子膠KPG-818治療系統性紅斑狼瘡（SLE）2a期臨床試驗在美國完成首例患者給藥。

Avilar Therapeutics開發(fā)的ATAC平臺（基于LYTAC技術）和PAQ Therapeutics開發(fā)的ATTEC平臺主要針對神經病學和神經退行性疾病，未來這些疾病患者有望從蛋白降解療法中獲益。

▲早期融資蛋白降解療法公司攻克疾病方向（圖片來源：藥明康德內容團隊制圖）

2

關注平臺賦能，擴大藥物設計范圍

歷史上，新藥開發(fā)的過程可以分為三個階段，依靠不知道確切活性分子的天然產物，知道確切的分子信息但是不知道具體的作用機制，以及理性藥物設計。蛋白降解療法作為理性藥物設計的一個代表，為靶向難于成藥靶點打開新的大門，而藥物發(fā)現過程本身也可以使用新的策略。早期投資也正流向偏向“平臺型”或“發(fā)現引擎”賦能的蛋白降解療法研發(fā)公司，這些技術平臺可能更好地模擬生物系統，提高研發(fā)速度和規(guī)模，讓對化學空間的探索更為有效和廣泛。

▲部分開發(fā)平臺技術的蛋白降解新銳公司（圖片來源：藥明康德內容團隊制圖）

14家“平臺型”或“發(fā)現引擎”賦能的蛋白降解療法研發(fā)公司中，超過一半致力于分子膠和PROTAC分子的識別、發(fā)現、設計。例如，Triana Biomedicines致力于開發(fā)基于E3連接酶的分子膠，通過靶向蛋白降解治療尚未披露的適應癥。該公司的藥物發(fā)現引擎能夠搜索600種不同的E3連接酶，根據適應癥和靶點挑選最佳E3連接酶進行藥物開發(fā)。

Lycia Therapeutics和Avilar Therapeutics擁有靶向致病性細胞外蛋白的LYTAC技術平臺。Lycia Therapeutics開發(fā)LYTAC來靶向未開發(fā)的細胞外蛋白質組，包括細胞表面受體和分泌出的蛋白，并與禮來達成戰(zhàn)略合作，將利用Lycia的LYTAC平臺為多達五個靶標發(fā)現和開發(fā)新型降解療法。Avilar Therapeutics開發(fā)的ATAC旨在靶向致病的細胞外蛋白，利用肝臟細胞表面表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），這種受體可以介導細胞外蛋白進入肝細胞，并且被溶酶體降解。

PAQ Therapeutics公司的核心技術ATTEC源于復旦大學魯伯塤教授課題組的突破性研究，并于2019年在《自然》上發(fā)表。它一方面可以與自噬體中稱為LC3的蛋白結合，另一方面可以與出現突變的亨廷頓蛋白（mHTT）結合，有潛力能夠有選擇性地催化加速自噬依賴性降解而清除多種致病底物，包括蛋白質和非蛋白質，如聚合物、線粒體、脂質和病原體等。

3

使用多種策略克服蛋白降解的挑戰(zhàn)

當前，蛋白降解療法的研發(fā)面臨多重挑戰(zhàn)。第一波臨床期蛋白降解藥物的靶點為已經獲得臨床驗證的成熟靶點，比如Arvinas公司選擇的雄激素和雌激素受體。蛋白降解療法真正的潛力在于觸達目前治療模式難于成藥或不可成藥的靶點，目前還處于探索階段。明白哪些靶點是蛋白降解療法的理想靶點，是主要需要解決的挑戰(zhàn)方向之一。

格博生物搭建了分子膠及新靶點發(fā)現技術平臺，該平臺針對多種“不可成藥”的致病蛋白靶點，通過高通量篩選，結合多組學與結構生物學，并利用機器學習與降解單元預測等理性設計工具，提高了分子膠藥物的發(fā)現成功率和優(yōu)化效率。Dunad Therapeutics獨特的小分子平臺可通過利用單價小分子對靶標進行直接修飾，以誘導靶向通常不可成藥的降解致病蛋白，具有出色的選擇性，有潛力開發(fā)出口服生物可利用的和中樞神經系統可利用的降解療法，并擴展蛋白降解靶標的前沿領域。

由于PROTAC分子的三組份嵌合體結構而使得分子量較大，導致研發(fā)大多PROTAC分子面臨藥代動力學（PK）特征、溶解性和細胞滲透性不高，口服生物利用度低等成藥性挑戰(zhàn)。

許多疾病相關蛋白攜帶常規(guī)小分子藥物無法靶向的內在無序區(qū)域，然而已經發(fā)現了幾千種具有這類內在無序區(qū)域的蛋白質能夠與稱為14-3-3的銜接蛋白產生相互作用。在與無序蛋白區(qū)域結合時，14-3-3蛋白可以誘導與它結合的無序蛋白形成穩(wěn)定的結構，賦予它們成藥性。Ambagon Therapeutics應用對14-3-3蛋白的深入了解和一套專有的藥物發(fā)現工具，來創(chuàng)建穩(wěn)定14-3-3和互作蛋白形成的復合體結構的分子膠。

同時，雖然基于募集CRBN和VHL連接酶的PROTAC分子設計已經日漸成熟，它們的臨床前和臨床期開發(fā)仍然面對多重挑戰(zhàn)，靶向蛋白降解的潛力讓學術界和醫(yī)藥界都在探索新的E3連接酶。

Pin Therapeutics通過分析，從總共約600個E3連接酶中選擇了約30種適合藥物開發(fā)的E3連接酶，并建立了一個平臺技術，可以在短時間內有效地識別具有改善藥物特性的E3連接酶。Triana Biomedicines的藥物發(fā)現引擎能夠搜索600種不同的E3連接酶，根據適應癥和靶點挑選最佳E3連接酶進行藥物開發(fā)。

▲新銳公司使用多樣化策略解決挑戰(zhàn)（圖片來源：藥明康德內容團隊制圖）

2021-2022年獲得早期融資的這些公司都在使用創(chuàng)新手段，通過不同的療法類型，以及藥物發(fā)現平臺技術來解決這些挑戰(zhàn)。

總結而言，蛋白降解療法依然是新興的年輕領域，目前已取得許多進展，可謂蓄勢待發(fā)。希望未來蛋白降解療法為廣泛疾病患者提供更多創(chuàng)新治療選擇。