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無創(chuàng)基因產(chǎn)前檢測之爭

該技術(shù)在多地陷入未檢測到唐氏兒糾紛；國家衛(wèi)健委表示此技術(shù)在340家醫(yī)療機構(gòu)開展，仍存在假陰性和檢測失敗病例

兩年前，38歲的楊柳二胎女兒璐璐出生，體重8斤，不哭不鬧，像只安靜的布娃娃。楊柳甚是喜愛。

璐璐的染色體核型分析報告單。  

這場喜悅持續(xù)了42天。隨后，璐璐被診斷為唐氏綜合征。像是被拽進了一場噩夢，楊柳沒再睡過好覺。她左思右想，將產(chǎn)下唐氏兒(唐氏綜合征兒童)的根源指向了醫(yī)院和無創(chuàng)基因檢測技術(shù)(以下簡稱無創(chuàng)基因)。

7月13日，一篇《華大癌變》的報道在網(wǎng)絡(luò)發(fā)酵，文中講述湖南長沙某位母親，質(zhì)疑以華大基因為代表的無創(chuàng)基因技術(shù)未能起到篩查作用。

無創(chuàng)基因檢測技術(shù)在國內(nèi)推行的第8年，該技術(shù)被推到輿論的風口浪尖。國家衛(wèi)生健康委員會(以下簡稱國家衛(wèi)健委)告訴新京報記者，此項技術(shù)已在340家具有產(chǎn)前診斷技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)開展，根據(jù)國內(nèi)外臨床研究結(jié)果表明，仍存在假陰性和檢測失敗病例。廣大孕婦應(yīng)提高自我保健意識，正確認識各類產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)的效果和局限性。

未檢測到的唐氏兒

二歲三個月的璐璐看起來并無異樣，是個漂亮的小女孩。仔細觀察，才注意到她總是毫無目的地到處亂爬，把抽紙盒內(nèi)的餐巾紙一張張抽出來往嘴里塞。楊柳上前呵斥，璐璐只會用雙手不停敲打地板，嘴里號叫著，在她臉上，你猜不出任何情緒。

璐璐的檢測分析報告顯示，她比正常人多了一條21號染色體，即21三體綜合征(唐氏綜合征)。正常人為一對21染色體，但唐氏兒由于母親或父親的卵子或精子在減數(shù)分裂時，第21號染色體未能正常分開，導(dǎo)致胎兒多出一條21號染色體?；颊哂忻黠@的智能落后、特殊面容、生長發(fā)育障礙和多發(fā)畸形。

璐璐身上即有唐氏兒80%的臨床特征。她沒有鼻骨，左手大拇指指骨上多了一節(jié)指頭，全身肌張力弱，直到現(xiàn)在都無法雙腿直立站穩(wěn)，更不會走路。唯一學會的話便是“爸爸、媽媽”。

每周一到周四，璐璐都要去康復(fù)中心進行各半小時的語言和身體的康復(fù)訓(xùn)練。

楊柳用了兩年時間接受這一切。起初，她把自己鎖在家里，整夜以淚洗面。趁家人出門，她開過兩次煤氣，吞過安眠藥，吃上抗抑郁的藥物，整個人差點垮掉。

“如果當初檢測出是唐氏兒，無論如何我也不會讓孩子來世上受苦。”楊柳說，懷孕14周時，天津華大醫(yī)學檢驗所曾為她出具了胎兒染色體檢測臨床報告單，結(jié)果顯示為低風險。

“是醫(yī)生推薦我做的無創(chuàng)基因，她多次告訴我，結(jié)果是好的，沒啥問題，我也就信了。”事后，她發(fā)現(xiàn)與她經(jīng)歷相似的家庭約五六十家。

7月13日，一篇《華大癌變》的報道在網(wǎng)絡(luò)發(fā)酵，文中講述湖南長沙某位母親，質(zhì)疑以華大基因為代表的無創(chuàng)基因技術(shù)未能起到篩查作用，導(dǎo)致自己生出“13號染色體長臂缺失綜合征”的嬰兒，且不予理賠。

這篇文章在一個叫做“無創(chuàng)假陰”的QQ群里引發(fā)了激烈討論。“都說無創(chuàng)基因有99%以上的準確率，偏偏我們就是這不到1%了?”大家憤憤不平。這個近百人的QQ群里，30歲以上的產(chǎn)婦居多，分布在全國各地。

據(jù)統(tǒng)計，群內(nèi)半數(shù)以上成員是從各大醫(yī)院或基因檢測機構(gòu)獲得無創(chuàng)基因檢測的臨床報告單，并在被告知“低風險”后生下唐氏兒。

為這些母親提供基因檢測項目的公司集中在華大基因、廣州金域醫(yī)學檢測中心、貝瑞和康和湖南家輝等。

群主李瑩的遭遇和楊柳類似。2016年11月初，在西安高新醫(yī)院產(chǎn)檢的李瑩收到湖南家輝遺傳?？漆t(yī)院出具的無創(chuàng)基因檢測報告，結(jié)果為低風險。醫(yī)生瞥了一眼說：“沒事”，34歲的李瑩沒再考慮做羊穿診斷。

男孩出生起就伴隨著重癥肺炎，出生后20多天里，幾次因呼吸困難而咽氣。“群里有兩個唐寶已經(jīng)因為器官畸形、衰竭離世”，李瑩沒想到，生二胎變成了一場生死搏斗。

“當初直接做羊穿得了，哪有這些事”、“無創(chuàng)基因存在的意義是什么，騙錢嗎?”群里每天都有人發(fā)問。

產(chǎn)檢新技術(shù)

去年，楊柳的丈夫買了一本《染色體、基因與疾病》的生物學專業(yè)書籍，578頁的書上他標注了多處。

“書上說基因檢測需要大量的樣本來做數(shù)據(jù)分析，盡可能接近完整的基因圖譜，我倒要看看這個無創(chuàng)基因技術(shù)到底是怎么做到的?”他迫切尋找答案。

2008年，香港中文大學的盧煜明教授從某個孕婦血液中游離的胎兒基因樣本中發(fā)現(xiàn)第21號染色體多出一條，檢測出胎兒患有21-三體綜合征。他將這個檢測技術(shù)申請技術(shù)專利，并將其稱為無創(chuàng)基因檢測。

華大基因獲邀參與了技術(shù)的早期研發(fā)。該公司“無創(chuàng)基因檢測”項目的負責人趙立見接受新京報記者采訪稱，當時21三體的檢出率僅為98%。

在這項技術(shù)發(fā)明之前，傳統(tǒng)的檢查唐氏綜合征的手段是唐氏篩查和羊水穿刺，同時配合產(chǎn)前超聲波等其他手段。

無創(chuàng)基因檢測技術(shù)發(fā)明后的兩年，華大基因在深圳和珠海的三家醫(yī)院抽取了3177例孕婦的血樣，通過對母親血漿中胎兒游離的基因排序，分析、推斷胎兒的基因組信息，檢測出了胎兒的21三體、18三體和13三體(唐氏綜合征、愛德華氏綜合征、帕陶氏綜合征)三種染色體數(shù)目異常，經(jīng)過羊水穿刺驗證，三項檢出率平均值高于99%，誤診率0.2%。

“這就驗證了無創(chuàng)基因技術(shù)的臨床適用性。它的進步在于，相比起傳統(tǒng)唐氏篩查65%-70%的準確率，無創(chuàng)基因的精準度更高。且是非侵入性的產(chǎn)檢方式，”趙立見總結(jié)。

羊水穿刺可以通過對羊水中胎兒完整的基因序列進行核型分析，查出所有染色體異常情況，準確率幾乎是百分之百。唯一不足的是檢查的流產(chǎn)和感染率為0.5%-1%。

但無創(chuàng)的缺陷也顯而易見。趙立見分析了湖南媽媽的案例，胎兒13號染色體部分缺失屬于染色體質(zhì)量的問題，但同樣會導(dǎo)致孩子智力低下，器官發(fā)育不良，畸形等。“目前的技術(shù)手段還很難檢測到這些萬分之幾概率的出生缺陷。”

如果用拼圖來比喻無創(chuàng)基因技術(shù)的原理，“拼圖的方片多了少了很容易發(fā)現(xiàn)，所以染色體數(shù)目異常的檢出率高，拼圖的短板在于紙片貼合處的縫隙難以填補，這些縫隙便像是胎兒全基因圖譜上缺失的染色體結(jié)構(gòu)異常片段，你很難猜對缺失的顏色是什么，所以檢測率不高。”趙立見說。而楊柳的女兒璐璐屬于那1%的漏診。

“基于無創(chuàng)基因的局限性和近1%的漏檢率，將它定義為篩查手段，非診斷結(jié)果。”趙立見解釋，若無創(chuàng)基因檢測結(jié)果為低風險，說明胎兒患篩查目標疾病風險很低，不排除其他異?？赡苄?，醫(yī)生需要根據(jù)產(chǎn)婦個體的情況和超聲等其他產(chǎn)前檢查提出有針對性的診斷建議。

自無創(chuàng)基因技術(shù)問世以來，全國已經(jīng)有十幾家生物科技公司投入到無創(chuàng)基因檢測的項目中，分割產(chǎn)前診斷的市場。僅華大基因一家，從2010年至今，共收集到全國248萬例樣本，檢測出16230多例唐氏綜合征胎兒，漏檢70多例。

從私下合作到官方認可

從醫(yī)學上統(tǒng)計，我國唐氏綜合征的發(fā)病率為1/800左右。研究報告中顯示，唐氏綜合征的發(fā)病風險隨著孕婦年齡增大而提高，30歲時為1/1000，40歲時增高到1/100，也就是說，年齡越大的產(chǎn)婦，生產(chǎn)唐氏兒的幾率越高。

“隨著年齡增長，男女的精子和卵子質(zhì)量在下降，細胞分裂時染色體不分裂可能性隨之增加”，中國人民解放軍空軍總醫(yī)院的婦產(chǎn)科原主任，現(xiàn)太和婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科主任劉華平認為這是導(dǎo)致出生缺陷的重要因素之一。

2013年，單獨二孩政策開始實施，高齡產(chǎn)婦不斷增加，據(jù)北京市婦幼健康工作數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2014年北京市唐氏綜合征的發(fā)生率為1.09‰(1/913)，比2013年發(fā)生率提高0.06‰。

2011年，劉華平經(jīng)手的2000個新生兒中出現(xiàn)了3例唐氏兒。三位產(chǎn)婦分別為42歲，37歲和未滿30歲，未滿30歲的孕婦唐篩提示高風險，出于對流產(chǎn)的恐懼，三人并沒有做羊水穿刺。

2010年，華大基因向相關(guān)部門申請無創(chuàng)基因技術(shù)的技術(shù)許可時并未通過，無法正式推廣。

趙立見等人聽聞某醫(yī)院剛出現(xiàn)一起羊水穿刺流產(chǎn)事件。孕婦在醫(yī)院門口站了近兩月，手舉橫幅，高喊“還我孩子”。他們認為這是推廣無創(chuàng)基因的好機會。相比有流產(chǎn)幾率的羊水穿刺，無創(chuàng)基因可以大大減少這類醫(yī)患問題。他們開始和一些醫(yī)院聯(lián)合成立實驗室，開展無創(chuàng)基因檢測的臨床研究和應(yīng)用。

無創(chuàng)基因技術(shù)開始以私下和醫(yī)院合作的方式推廣開來。

但在推廣過程中，無創(chuàng)基因技術(shù)也經(jīng)歷“偽技術(shù)”、“招搖撞騙”的質(zhì)疑，許多城市的三甲醫(yī)院以沒聽說這項技術(shù)為由將之拒之門外。

中途，因為境外器材的資質(zhì)審批問題，加上各類公司無序競爭造成對技術(shù)的過度吹噓，誤導(dǎo)患者，原國家衛(wèi)計委和食藥監(jiān)局曾短暫叫停無創(chuàng)基因檢測的市場準入。

2014年，華大基因研究發(fā)明了國內(nèi)第一臺基因測序儀和試劑，技術(shù)終于被法律認可。

近日，國家衛(wèi)健委復(fù)函新京報記者表示，2015年，原國家衛(wèi)計委在107家產(chǎn)前診斷機構(gòu)中開展了高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應(yīng)用試點工作。在一年多的試點基礎(chǔ)上，該委印發(fā)《關(guān)于規(guī)范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷工作的通知》(以下簡稱《通知》)，發(fā)布了相關(guān)技術(shù)規(guī)范，要求各地規(guī)范提供孕期外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷服務(wù)，滿足群眾需求。

一年后，劉華平參加《產(chǎn)前篩查咨詢證》的培訓(xùn)，發(fā)現(xiàn)無創(chuàng)基因檢測技術(shù)已經(jīng)被納入考核內(nèi)容中，且獲得證書的醫(yī)生才能出具無創(chuàng)基因技術(shù)的臨床診斷報告。

“在新技術(shù)的廣泛應(yīng)用中，只有加強行業(yè)規(guī)范，普及知識更新，才能解決醫(yī)療咨詢中需求和資源不匹配的難題，降低唐氏綜合征的發(fā)生。”劉華平說。

基因檢測不等于診斷

比起理解技術(shù)的晦澀深奧，“無創(chuàng)假陰”群里的媽媽在醫(yī)院的產(chǎn)檢操作過程中有更多的感同身受，“太不規(guī)范了”。

近日，華大基因官網(wǎng)上《致孕婦媽媽的一封信》中提到，“有效、準確、全面的產(chǎn)前檢查依舊是‘傳統(tǒng)產(chǎn)檢+基因篩查+高風險人群產(chǎn)前診斷’這一方式”。

國家衛(wèi)健委回復(fù)新京報記者也表示，孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前檢測技術(shù)臨床應(yīng)用定位為“近似于產(chǎn)前診斷水平的”、“目標指向精確的”產(chǎn)前篩查技術(shù)。

另外，國家衛(wèi)健委表示，根據(jù)國內(nèi)外臨床研究結(jié)果表明，該技術(shù)用于21三體、18三體、13三體產(chǎn)前篩查有較好效果，但仍存在假陰性和檢測失敗病例，尚不能取代染色體核型分析(診斷金標準)作為產(chǎn)前診斷結(jié)果。

但楊柳稱，起初醫(yī)生并沒告訴她還有羊水穿刺等其他診斷方法。

2015年9月，楊柳在醫(yī)院產(chǎn)檢建檔?？紤]到37歲高齡，在做完常規(guī)血尿和超聲波檢查后，醫(yī)生建議她做無創(chuàng)基因檢測。

“她們說我是高齡產(chǎn)婦，又是二胎，最好做無創(chuàng)基因。”楊柳描述，前后兩名為她產(chǎn)檢的大夫都主動為她開過無創(chuàng)基因檢測的單據(jù)，但均未向她做任何說明。

2015年11月5日，楊柳拿到一份由天津華大檢驗所出具的檢測臨床報告單，顯示結(jié)果描述為：提示胎兒21三體、18三體、13三體均為低風險。

后期的B超檢查中，醫(yī)生告知她，胎兒腿短，胎位不正，并向她咨詢了無創(chuàng)基因檢測結(jié)果。“無創(chuàng)基因低風險的話，應(yīng)該問題不大，不用擔心。”她放心地生產(chǎn)了。

回顧產(chǎn)檢過程，產(chǎn)檢醫(yī)生從未向楊柳介紹各項產(chǎn)前篩查與診斷方式的適用范圍和漏檢風險。2017年9月，她以醫(yī)生未盡到告知義務(wù)為由將醫(yī)院告上法庭。

她拿出曾簽署過的無創(chuàng)基因申請單，臨床檢測報告，無創(chuàng)基因產(chǎn)前篩查宣傳冊等，“醫(yī)生啥也不說，你看這些密密麻麻的專業(yè)術(shù)語，像在看天書，誰能看懂?”楊柳反問道。

“孕婦不具備看懂這些說明的技術(shù)水平”，劉華平深知，醫(yī)療咨詢中，信息和權(quán)力的不對等對醫(yī)患關(guān)系的傷害，她曾要求產(chǎn)科醫(yī)生必須知情告知孕婦每項檢測的適用范圍和風險。

“即使無創(chuàng)基因檢測低風險，但在后期B超中發(fā)現(xiàn)胎兒顱腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，腦室過寬，腎盂增寬或心臟結(jié)構(gòu)異常等唐氏綜合征的軟指標，也要及時作出診斷建議。尤其是35歲及以上的高齡產(chǎn)婦，未做羊穿需要簽署放棄說明。”劉華平醫(yī)生稱，醫(yī)療規(guī)范中，產(chǎn)檢診斷都以文字形式在醫(yī)院存檔，以便后期分析，隨訪和判定醫(yī)療責任。

國家衛(wèi)健委回復(fù)新京報記者稱，孕婦外周血胎兒游離DNA檢測技術(shù)僅為產(chǎn)前篩查和診斷技術(shù)的一個環(huán)節(jié)，要與上游的篩查前咨詢和下游的后續(xù)診斷、追蹤隨訪、診斷后咨詢等多個環(huán)節(jié)相互協(xié)同形成完整服務(wù)鏈。

根據(jù)衛(wèi)健委的《通知》要求，僅有產(chǎn)前篩查或產(chǎn)前診斷機構(gòu)在綜合評估孕婦情況，制訂產(chǎn)前篩查方案后才能建議進行孕婦外周血胎兒游離DNA 產(chǎn)前檢測，產(chǎn)前篩查機構(gòu)必須與相應(yīng)產(chǎn)前診斷機構(gòu)建立協(xié)作關(guān)系，最終臨床報告需由產(chǎn)前診斷機構(gòu)出具。

“也不能因此否定無創(chuàng)技術(shù)，它為傳統(tǒng)的產(chǎn)前篩查與診斷方式作了補充。”劉華平給予認可。對于羊水穿刺，“年齡越大的產(chǎn)婦越是恐懼，很多人是抗拒的態(tài)度”。劉華平舉例，尤其在試管嬰兒、母親是RH陰性血，肝炎病毒等特殊情況下，做羊穿的風險比正常人更大。

“而在產(chǎn)前篩查檢測的一系列方式中，同樣是抽血，唐篩遺漏的比例比無創(chuàng)基因多至少29%。從方法論上看，唐篩會將孕婦年齡計算進唐氏綜合征的風險值評估中，完全不適用于高齡產(chǎn)婦，所以我們不給35歲及以上的孕婦做唐篩。”劉華平覺得，在這種騎虎難下的情況下，無創(chuàng)基因就是解決問題的武器。

去年，楊柳的官司無疾而終。在法院庭審時，醫(yī)院拿出一份曾由楊柳寫著：“要求無創(chuàng)基因”的產(chǎn)前診斷知情書，下方簽了自己的名字。她拼命搖頭，“明明是醫(yī)生讓我這么寫”。楊柳無法證明醫(yī)院存在誤導(dǎo)，只好撤訴。

無資質(zhì)的醫(yī)院被叫停

2018年初，在群里媽媽的提示下，楊柳發(fā)現(xiàn)，曾給自己做無創(chuàng)基因檢測的醫(yī)院并沒有資質(zhì)開展無創(chuàng)基因檢測項目。

楊柳跑到醫(yī)院大鬧，拉著排隊就診的孕婦的手挨個說，“你們千萬別聽醫(yī)生忽悠，這里不能做無創(chuàng)基因，醫(yī)生啥也不懂。”隨后，她被保安帶走。

6月19日，楊柳從權(quán)威渠道獲知，該醫(yī)院從未獲批為產(chǎn)前診斷單位。

據(jù)李瑩統(tǒng)計，2015年1月15日至2016年10月27日的試點期間，群里與楊柳有相同經(jīng)歷的媽媽達70%以上。她們無法抹去腦海中這樣的假設(shè)，如果是在有資質(zhì)和能力提供服務(wù)的醫(yī)院做產(chǎn)檢，也許就能避免唐氏兒的出生。

如今，大部分沒有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院已被衛(wèi)健委叫停無創(chuàng)基因技術(shù)。

2016年10月底，原國家衛(wèi)計委出臺上述《通知》代替試點工作。國家衛(wèi)健委告訴新京報記者，2018年5月，衛(wèi)健委匯總了截至2017年12月31日的全國經(jīng)批準開展產(chǎn)前診斷技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)名單，共有340家。

新規(guī)范發(fā)布后一周，李瑩在西安高新醫(yī)院見到了這樣一幕：實驗室門口的女業(yè)務(wù)員，一手數(shù)著1800元的檢測費，另一只手飛速發(fā)著申請單和保險單，“快填快填”，兩小時后，她把一堆5ml的血樣塞進一個女士黑色手提包中，走進醫(yī)院旁的小餐館就餐。

國家衛(wèi)健委的相關(guān)要求中說明，“室溫下暫時保存與運轉(zhuǎn)，須用專業(yè)血漿保存管，且雙人復(fù)核”，李瑩提出質(zhì)疑，這些環(huán)節(jié)該由誰監(jiān)管保障呢?

監(jiān)管的漏洞和缺位尚未得到根本性解決。7月20日下午，記者在探訪中發(fā)現(xiàn)，孕婦對于無創(chuàng)基因技術(shù)和規(guī)范管理知之甚少。記者從醫(yī)院就診中的孕婦處得知，醫(yī)生曾推薦她們做無創(chuàng)基因檢測，“他塞給我一個正方形小紙條，上面寫著名為‘付芳’的聯(lián)系方式”，孕婦李悅說。

今年4月10日，李悅見到了付芳。她記得，當時填寫的申請資料里還包括“推薦醫(yī)生”一項。

付芳現(xiàn)場介紹了檢測價格為2300元和3860元兩個檔次的無創(chuàng)基因項目。“她說貴一點檢測項目多，有32項，具體是什么不清楚，還多次強烈推薦我做貴的。”

一周后，蓋著“愛普益光學檢驗中心”專用章的“無創(chuàng)基因產(chǎn)前基因檢測報告”寄到了幾位孕婦家中。

針對無創(chuàng)基因技術(shù)開展中出現(xiàn)的亂象，國家衛(wèi)健委表示，他們下一步將從四個方面開展工作，其中包括將完善各地產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷服務(wù)網(wǎng)絡(luò)，定期公布全國產(chǎn)前診斷機構(gòu)名單，引導(dǎo)群眾選擇具備資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)進行產(chǎn)前篩查與診斷;開展專項整治行動，督促醫(yī)療機構(gòu)加強內(nèi)部管理，暢通投訴舉報渠道，查處違法違規(guī)行為，主動接受社會監(jiān)督;加強專業(yè)人員培訓(xùn)，不斷提高產(chǎn)前篩查與診斷服務(wù)能力和服務(wù)水平。另外，鼓勵各地廣泛開展內(nèi)容豐富、形式多樣的宣傳教育活動，教育廣大孕婦提高自我保健意識，正確認識各類產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)的效果和局限性。

(楊柳、李瑩為化名)