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【資料圖】

從首個KRAS抑制劑到蛋白降解療法，縱觀過去幾年的新藥開發(fā)歷史，科學家們在攻克“不可成藥”靶點方面取得了一個又一個的成功，為許多傳統(tǒng)無藥可治的疾病帶來新的希望。

這一階段性的成功，只代表著新征程的起點。根據(jù)“人類蛋白圖譜”和UniProt數(shù)據(jù)庫，在人類的基因組中，大約有4515個基因已證實其與不同疾病相關。然而目前美國FDA批準的藥物只靶向了812個蛋白。兩組數(shù)據(jù)之間的差距，反映了許多靶點還是“難以成藥”的硬骨頭，而它們也是希望引領未來的創(chuàng)新藥“弄潮兒”們新的目標！

▲解決難以成藥性挑戰(zhàn)的新技術進展（藥明康德內(nèi)容團隊制圖）

在明年一月舉辦的第十一屆藥明康德（603259）全球論壇上，多位站在“解決不可成藥挑戰(zhàn)”這一領域最前沿的生物技術公司和機構(gòu)將做專題討論。公開資料顯示，這些公司也是靶向“難于成藥靶點”領域風投機構(gòu)的重點關注對象，它們在今年前三季度已經(jīng)累計獲得約2億美元的融資！

今年年初獲得8500萬美元A輪融資的Ambagon Therapeutics是解決靶點不可成藥性的新軍。研究發(fā)現(xiàn)，許多疾病相關蛋白攜帶常規(guī)小分子藥物無法靶向的內(nèi)在無序區(qū)域，而它們卻能與一種被稱為14-3-3的銜接蛋白（adaptor protein）結(jié)合，被誘導形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，同時被賦予成藥性。Ambagon公司利用對14-3-3蛋白的深入了解來開發(fā)分子膠，穩(wěn)定并放大14-3-3和蛋白的相互作用結(jié)果，抑制蛋白的疾病驅(qū)動活性、促進疾病驅(qū)動蛋白的降解。

當下，研究發(fā)現(xiàn)幾千種具有內(nèi)在無序區(qū)域的蛋白質(zhì)能夠與14-3-3蛋白產(chǎn)生相互作用，如驅(qū)動癌癥的Raf蛋白激酶、FOXO轉(zhuǎn)錄因子、p53抑癌蛋白以及tau等神經(jīng)疾病靶點。在2023年藥明康德全球論壇上，Ambagon公司的首席科學官Nancy Pryer博士將來到現(xiàn)場，分享該公司在解決最具挑戰(zhàn)靶點、擴展醫(yī)學邊界方面的探索。

另一些公司則借助賦能技術的力量，促進對蛋白質(zhì)化學空間的探索，從而為靶向難于成藥靶點打開新的大門。其中，由牛津大學（University of Oxford）衍生的初創(chuàng)公司OMass Therapeutics將天然質(zhì)譜技術（Native MS）用于新藥開發(fā)。具體而言，該公司的技術可以觀察天然狀態(tài)下的膜蛋白生物學，在保留非共價相互作用的基礎上發(fā)現(xiàn)這些蛋白靶點上的天然變構(gòu)結(jié)合位點，從而篩選先導化合物。OMass公司目前正在推進治療罕見疾病和免疫疾病的小分子藥物管線，靶向溶質(zhì)載體、復合物結(jié)合蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）等經(jīng)過高度驗證但難以成藥的靶點。而OMass公司的首席執(zhí)行官Ros Deegan女士也將出席本次藥明康德論壇，帶來她的獨特洞見。

在生物醫(yī)學界，AI準確預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已經(jīng)盡顯威力，而利用AI從頭設計全新蛋白并用于新藥研發(fā)，則正在悄悄醞釀著變革未來的力量。在這個領域，華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所擁有重要地位。今年3月，該研究所的David Baker教授團隊在《自然》發(fā)表論文，展現(xiàn)了其Rosetta平臺針對任何靶點蛋白，設計出與之緊密結(jié)合的蛋白分子作為候選藥物的潛力。而就在幾天前，Baker教授團隊再次發(fā)表研究，展示其開發(fā)的AI平臺可以按照研究人員的要求精準生成自然界中沒有的全新蛋白結(jié)構(gòu)。在本屆藥明康德全球論壇上，華盛頓大學蛋白質(zhì)設計研究所首席戰(zhàn)略及運營官Lance Stewart博士將來到現(xiàn)場，他在蛋白質(zhì)和藥物發(fā)現(xiàn)研究領域有超過26年的經(jīng)驗，自2013年以來就領導研究所眾多核心研究項目，與Baker教授有著緊密的合作。

2023年1月10日，這些生物技術新銳以及研究機構(gòu)負責人將齊聚第十一屆藥明康德全球論壇，就如何解決“不可成藥性”挑戰(zhàn)發(fā)起精彩對話，暢談他們的前沿研究與先鋒洞見，共話科學與創(chuàng)新的未來！