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肺癌腦轉(zhuǎn)移是臨床常見而嚴重的病情，也是肺癌治療失敗的常見原因之一。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生不僅限制非小細胞肺癌患者（NSCLC）五年生存率進一步提高，也嚴重影響患者生活質(zhì)量。

(資料圖)

在此背景下，國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）官方期刊《胸部腫瘤學(xué)》（Journal of Thoracic Oncology）重磅發(fā)表一項由中山大學(xué)腫瘤防治中心陳麗昆教授牽頭的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑在既往未接受系統(tǒng)治療的驅(qū)動基因陰性非鱗非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的有效性和安全性的研究（CAP-BRAIN研究）”的數(shù)據(jù)結(jié)果，引起業(yè)界廣泛注目與討論。

研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療組患者的顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為52.5%，顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為87.5%，證實卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可顯著控制患者腫瘤進展且安全性良好。為此，本報榮幸邀請中山大學(xué)腫瘤防治中心陳麗昆教授就此項研究結(jié)果亮點，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療等話題展開闡述。以下整理訪談精粹，讓讀者先睹為快。

陳麗昆 教授

教授，博士生導(dǎo)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科

廣東省胸部腫瘤防治研究會腦轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會主任委員

中國抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會腦轉(zhuǎn)移瘤學(xué)組副組長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專委會副主任委員

廣東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會副主任委員

廣東省女子醫(yī)師協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員

廣東省抗癌協(xié)會靶向治療專業(yè)委員會常委

CSWOG肺癌專業(yè)委員會常委

廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會精準醫(yī)療專業(yè)委員會常委

廣東省轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤學(xué)分會常委

中國抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會委員

廣東省健康管理學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會委員

廣東省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會委員

榮獲2008賽克勒中國醫(yī)師年度獎、2019廣州實力中青年醫(yī)生及2021羊城好醫(yī)生

Q1、肺癌腦轉(zhuǎn)移是臨床常見且嚴重的病情，也是肺癌治療失敗的常見原因。首先請您介紹下目前驅(qū)動基因陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療現(xiàn)狀？

非小細胞肺癌（NSCLC）患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率較高，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，首診晚期NSCLC患者中約20%發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者中約有25-40%的患者會在治療過程中陸續(xù)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，這嚴重影響患者的預(yù)后及治療效果，也正因如此腦轉(zhuǎn)移肺癌患者的治療愈發(fā)受到關(guān)注。

從治療角度看，對于驅(qū)動基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，正如BRAIN研究所揭示的，針對EGFR和ALK通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）對腦轉(zhuǎn)移的控制相較于傳統(tǒng)化療具有明顯的優(yōu)勢。但遺憾的是，晚期NSCLC患者中約半數(shù)無法檢出驅(qū)動基因，靶向治療收效甚微，腦部放射治療僅能起到局部作用。因此，如何給予該類患者合理的全身治療至關(guān)重要。目前，由于缺乏高級別循證證據(jù)，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的內(nèi)科治療（化療、抗血管生成治療）的作用尚存爭議。

對于免疫治療而言，盡管靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑已廣泛用于晚期驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌的一線及二線治療，但由于臨床研究入組條件的限制，這些藥物對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)腫瘤客觀緩解率（iORR）和總體客觀緩解率（ORR）的數(shù)據(jù)多來自于前瞻性研究中小樣本量的亞組分析、回顧性研究或真實世界研究。在僅有2項前瞻性研究中，帕博利珠單抗單藥用于PD-L1表達陽性的18例患者的iORR為29.7%，PD-L1表達陰性人群iORR為0%。而阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移人群的iORR為40%。由于目前前瞻性研究的證據(jù)較為有限，究竟免疫治療能否為此類人群帶來獲益成為學(xué)界十分關(guān)心的問題，而本項研究也可以作為一項重要循證證據(jù)前瞻性驗證免疫治療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移人群的價值。

Q2、本次由您牽頭的CAP-BRAIN研究數(shù)據(jù)重磅發(fā)表在Journal of Thoracic Oncology，備受關(guān)注，更是為卡瑞利珠單抗用于非鱗NSCLC患者的出色療效再添重磅數(shù)據(jù)。請您詳細介紹下本項研究。

CAP-BRAIN研究是一項單臂、II期臨床研究，全國7家中心共同參與，納入既往未接受系統(tǒng)治療，腦部靶病灶未接受放療的驅(qū)動基因陰性非鱗非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑的有效性和安全性。

圖1 CAP-BRAIN研究設(shè)計方案

截至2022年5月，本研究共入組45例患者，中位隨訪時間為12.5個月，最終分析結(jié)果顯示iORR為52.5%，iDCR為87.5%，說明超過半數(shù)患者的顱內(nèi)腫瘤得到縮小，這是十分亮眼的數(shù)據(jù)，較進口PD-1抑制劑相比更具有優(yōu)勢。目前，PFS和OS數(shù)據(jù)仍不成熟， 但治療組1年iPFS率為41.9%。1年OS率為71.2%。

圖2 最佳緩解瀑布圖

圖3 顱內(nèi)無進展生存期(上圖)、總生存期(下圖) Kaplan-Meier分析

此外，我們也做了一些亞組分析，發(fā)現(xiàn)基線有腦轉(zhuǎn)移癥狀和無腦轉(zhuǎn)移癥狀患者iORR相似，分別為50%和53.6%；在PD-L1表達水平與獲益相關(guān)性的探索中，PD-L1 TPS < 1%, 1-49%, ≥50%患者的iORR分別為33.3%, 61.5%和80.0%。值得一提的是，PD-L1 TPS < 1%患者的iORR為33.3%，說明即使PD-L1表達陰性，也有約1/3的患者獲益，這是十分令人鼓舞的數(shù)據(jù)，充分展現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療可為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來全面獲益。

Q3、您認為這個研究為卡瑞利珠單抗在中國NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療中的應(yīng)用帶來了哪些啟示和獲益？

整體來看，本項研究是首個PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的前瞻性、多中心研究，出色的成果不僅提示聯(lián)合方案具有良好的顱內(nèi)抗腫瘤活性和耐受性，更是確證了免疫聯(lián)合化療可作為驅(qū)動基因陰性腦轉(zhuǎn)移患者一線治療方案選擇。

對于卡瑞利珠單抗，CameL、CameL-sq兩項大型III期研究的成功確立了其在非鱗癌和鱗癌中的標準一線治療地位，mOS均超越2年，超1/4患者生存突破4年。本項應(yīng)用于非鱗腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的研究取得成功，進一步擴大了卡瑞利珠單抗的應(yīng)用范圍。對比顱內(nèi)ORR與顱外ORR（52.5% vs.47.5%）數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合方案無論是對肺部的原發(fā)灶還是腦部轉(zhuǎn)移灶具有相當?shù)寞熜?。不僅如此，對于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，評估系統(tǒng)治療能否帶來認知功能改善也是非常重要的，早期的注冊研究并未特別對這方面進行評估，而卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在一定程度上能改善患者認知功能，這是非常難得的，充分彰顯了卡瑞利珠單抗用于腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的重要價值。

在適用人群方面，由于既往免疫單藥用于肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究顯示免疫檢查點抑制劑對于PD-L1表達陰性的療效甚微，然而，本次研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在PD-L1陰性人群同樣展示出一定療效，iORR為33.3%，進一步擴大了免疫治療的獲益人群。

最特別的是，既往注冊研究的入組患者要求為無腦轉(zhuǎn)移癥狀，或癥狀穩(wěn)定至少2周以上，而本研究限制更加寬松，納入28.9%基線有腦轉(zhuǎn)移癥狀的患者，并允許入組時繼續(xù)進行脫水治療。研究結(jié)果揭示聯(lián)合治療對于這部分患者與無癥狀患者的顱內(nèi)緩解率相似（50% vs53.6%），進一步證實了在這類患者推遲腦放療的可行性，對于未來腦轉(zhuǎn)移的治療格局也產(chǎn)生重大影響。

Q4、您認為未來在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療方面還可以有哪些探索或研究方向？

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的系統(tǒng)治療已經(jīng)走過20余年蒼茫歲月，取得了長足的進步。具體來說，我認為有以下方面。

首先，系統(tǒng)治療中，化療、靶向、抗血管生成以及免疫治療是四大治療手段，那么如何更加合理地排兵布陣從而最大化治療效果，是需要領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者深入探索的。正如本人團隊近期在JAMA Network Open上發(fā)布的成果，首次揭示了驅(qū)動基因陽性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用一代TKI聯(lián)合化療優(yōu)于TKI治療的療效，改變了該類患者一線治療方案，另有世界首項抗血管生成藥物聯(lián)合化療應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的大型III期研究也在積極開展中。這充分說明，不同藥物間的組合方式仍有廣闊空間值得探究，針對不同人群精準化選擇合理的治療方案會為其帶來更大的生存獲益。

其次，對于數(shù)量占據(jù)我國肺癌患者半壁江山的驅(qū)動基因陽性患者，因其更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而越發(fā)受到密切的關(guān)注。因此，依據(jù)其突變靶點，如EGFR、ALK、ROS1以及其他少見靶點，進行有針對性的藥物開發(fā)，從而進一步優(yōu)化肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療也是十分關(guān)鍵的。

再者，相比于其他疾病，多學(xué)科診療（MDT）在肺癌腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域扮演著重要角色，依據(jù)患者自身特點，不斷提升、優(yōu)化全程管理與綜合治療策略，合理選擇內(nèi)科、外科、放療科的介入時機，比如對于顱內(nèi)占位效應(yīng)嚴重的需要放療先行，對于無癥狀或癥狀可控的腦轉(zhuǎn)移患者，可以內(nèi)科治療先行，延遲放療。

最后，我們應(yīng)該不斷開拓視野，力爭基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床實踐“三駕馬車”齊頭并進，為藥物研發(fā)提供堅實的后盾。只有深入探尋腦轉(zhuǎn)移發(fā)病機制，才能從源頭上化解這一困局。本人團隊分別在Cancer及Oncoimmunology上發(fā)表了兩項重要研究，揭示了全球最大數(shù)量腦轉(zhuǎn)移患者相關(guān)基因組學(xué)的研究以及腦轉(zhuǎn)移患者免疫微環(huán)境的特點，希望通過探索為腦轉(zhuǎn)移的未來治療提供方向，此外，通過建立腦脊液預(yù)測模型來篩選臨床上適合腦脊液基因檢測的人群，避免了臨床的過度檢測，此項成果作為2020ASCO口頭匯報發(fā)表在ESMO的官方雜志ESMO Open上，通過腦脊液的動態(tài)研究提示腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液ctDNA的動態(tài)監(jiān)測可以更精準地監(jiān)測顱內(nèi)療效及預(yù)測預(yù)后，此項全球唯一的研究成果剛剛發(fā)表在BMCMedcine。

總之，在未來，希望領(lǐng)域內(nèi)專家學(xué)者賡續(xù)奮進，引領(lǐng)肺癌腦轉(zhuǎn)移治療走向更深入、更精準、更廣泛的方向。