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編者按：

21青藤是、21世紀(jì)新健康研究院打造的與企業(yè)共同成長專題欄目，講述企業(yè)故事、創(chuàng)始人故事，鏈接產(chǎn)業(yè)與資本，一起助力中國創(chuàng)新發(fā)展。

(資料圖片僅供參考)

記者 朱萍 北京報道 “從職業(yè)經(jīng)理人到公司CEO，我現(xiàn)在每一天都是在跳出舒適圈，這對我來說是一個有意思的旅程，我也很幸運(yùn)有一個可以補(bǔ)足我短板的團(tuán)隊(duì)?！敝Z令生物CEO毛雯，北大畢業(yè)后赴美留學(xué)，經(jīng)歷過跨國醫(yī)藥企業(yè)、互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目、世界經(jīng)濟(jì)論壇的摸爬滾打，毛雯深知只有順從內(nèi)心，才能打破固有模式，開創(chuàng)屬于自己的事業(yè)天地。

毛雯當(dāng)下的這個事業(yè)天地，則是一個看似“窄眾”的一氧化氮（NO）。NO是首個被發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性氣體分子，對人體各大系統(tǒng)，如心血管、神經(jīng)、呼吸等都發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。Robert F. Furchgott等三名美國科學(xué)家就曾因發(fā)現(xiàn)一氧化氮可在人體中成為信號分子而獲得1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

盡管NO吸入治療在歐美得到廣泛應(yīng)用并引領(lǐng)市場發(fā)展，但在中國市場，它幾乎還是一條未被開發(fā)的新賽道。2018年4月毛雯與合作伙伴們在南京成立了諾令生物，當(dāng)時是國內(nèi)首家專注于NO氣體治療的企業(yè)；2019年他們正式啟動項(xiàng)目，快速成長為掌握NO氣體檢測及氣體療法各項(xiàng)技術(shù)的平臺型企業(yè)，直到2022年4月，其旗艦產(chǎn)品INOwill系列便攜式一氧化氮治療儀成功獲批三類醫(yī)療器械上市，對肺動脈高壓等急重癥治療發(fā)揮巨大的作用，也填補(bǔ)了目前中國市場上高端NO吸入治療產(chǎn)品的空缺。諾令生物也于當(dāng)年開啟了商業(yè)化元年，預(yù)計未來3年將有6款產(chǎn)品獲批，收入復(fù)合增長率能達(dá)到120%。

在這期間，諾令生物也獲得了多家明星資本加持，如北極光創(chuàng)投、禮來亞洲基金、本草資本、基石資本、江北科投基金等。在資本支持下，諾令生物在快速發(fā)展的過程中也在做中長期發(fā)展規(guī)劃，其中包括聚焦重癥救治、布局藥械組合及進(jìn)軍家用市場等。

“但發(fā)展過程中挑戰(zhàn)也是不可避免的，以NO吸入療法為例，其在中國市場的推廣和急重癥救治的布局面臨著諸多挑戰(zhàn)，這包括醫(yī)院ICU設(shè)置和管理的差異、各省份醫(yī)療服務(wù)價格新增或者修訂的難題等；而藥品與醫(yī)療器械共同組成的藥械組合產(chǎn)品，壁壘也是極高?！泵┫蛴浾咧赋觯瑸榱碎_展相關(guān)臨床研究與市場推廣，支持中長期發(fā)展，諾令生物也在開啟新一輪融資。

與此同時，毛雯也強(qiáng)調(diào)要正視當(dāng)下的投資環(huán)境。兩三年前，一級市場剛剛經(jīng)歷了一個PE、PS、DCF估值法統(tǒng)統(tǒng)失效的瘋狂時代，眾多VC/PE機(jī)構(gòu)依然在痛苦地消化著前兩年投資的高估值項(xiàng)目。無論是VC還是PE，口頭禪都變成了“投早投小”，更多的專注在投入較少的A輪投資。對此，毛雯向記者表示，融資仍是雙向選擇過程：“在投資早期我們可能會更加看重機(jī)構(gòu)的名氣，到了這一輪我們更希望能夠?qū)ふ覒?zhàn)略協(xié)同的公司，但最終還是要看我們對于整體情況的評估與把控。”

“殺入”NO治療新賽道

出生于北京的毛雯，從小就是“反內(nèi)卷”的非典型學(xué)霸。北京大學(xué)生物學(xué)本科畢業(yè)后，22歲赴美國南加州大學(xué)留學(xué)攻讀生物學(xué)博士，后又在全球知名企業(yè)雅培的美國總部擔(dān)任6年高管。

在雅培期間，毛雯曾主導(dǎo)“輔理善瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)”項(xiàng)目，參與了創(chuàng)新型醫(yī)療器械的生命全周期管理過程。在負(fù)責(zé)這一項(xiàng)目的6年時間里，毛雯積累了大量的產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)，也為她后來創(chuàng)業(yè)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2016年，毛雯回國，在朋友的邀請下加入了一個互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目。雖然項(xiàng)目最終倒在了共享經(jīng)濟(jì)的寒冬之中，但這段創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷讓毛雯完成了從一個職業(yè)經(jīng)理人到創(chuàng)業(yè)者的轉(zhuǎn)變，加深了她對于投融資的理解，并且讓她堅(jiān)定了自己創(chuàng)業(yè)的決心。

“向優(yōu)秀者學(xué)習(xí)，與優(yōu)秀者為伍的經(jīng)歷是寶貴的?！边@是毛雯的心得。

在達(dá)沃斯世界經(jīng)濟(jì)論壇這一平臺工作的一年半給了毛雯二次創(chuàng)業(yè)的契機(jī)。她在擔(dān)任中國精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目負(fù)責(zé)人時，遇見了多年從事傳感材料、一氧化氮緩釋材料和發(fā)生技術(shù)基礎(chǔ)研究和開發(fā)應(yīng)用的秦玉博士。

NO無色無味，其結(jié)構(gòu)簡單，化學(xué)性質(zhì)活潑，是一種活性很強(qiáng)的氣體分子自由基，對人體具有廣泛的生理學(xué)效應(yīng)，包括血管舒張、支氣管擴(kuò)張、線粒體呼吸抑制、血小板和白細(xì)胞活化以及平滑肌增殖調(diào)節(jié)等，在心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)等方面均發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

1998年，Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad 3人因在"NO作為心血管系統(tǒng)的信號分子"研究中的杰出貢獻(xiàn)獲諾貝爾生理學(xué)-醫(yī)學(xué)獎。1999年，全世界首款醫(yī)療級NO鋼瓶氣體INOmax 獲FDA批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著NO醫(yī)療翻開新篇章。隨后，NO吸入療法逐漸應(yīng)用于臨床治療包括新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺炎、肺水腫、肺心病、支氣管哮喘、吸入性肺損傷、腫瘤、COVID-19等相關(guān)疾病，成為ICU重要的急救方式之一。

20年多年來，NO吸入治療在歐美被廣泛用于急救，并建立治療規(guī)范，引領(lǐng)市場發(fā)展。NO吸入療法技術(shù)及產(chǎn)品多集中在美國，主要供應(yīng)商包括Mallinckrodt、Praxair、SLE、Origin、Air Liquide等。NO吸入治療具有如此多的功效，但在中國市場幾乎還是“無人區(qū)”。

以新生兒缺氧性呼吸衰竭為例，該病可由多種原因引發(fā)，但最常見的是持續(xù)性肺動脈高壓。這是一種致命性疾病，國內(nèi)目前傳統(tǒng)治療方法是使用工業(yè)NO鋼瓶或西地那非（俗稱“偉哥”）。然而工業(yè)NO鋼瓶設(shè)備體積龐大、監(jiān)測不夠精密、氣體來源受限，存在一定的安全風(fēng)險。西地那非通過抑制人體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強(qiáng)一氧化氮(NO)的作用，但會帶來頭痛、嘔吐、視力異常等副作用，且并不適用于新生兒。

秦玉曾在美國密歇根大學(xué)研究多年NO氣體治療技術(shù)，彼時正發(fā)愁如何將手上的科研成果轉(zhuǎn)化為臨床產(chǎn)品。與毛雯結(jié)識后，秦玉向其咨詢臨床注冊商業(yè)化策略，相處期間兩人建立了很深厚的信任基礎(chǔ)。面對中國NO治療的臨床空缺，二人一拍即合，決定推動NO治療技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究到商業(yè)化的轉(zhuǎn)換。

據(jù)市場調(diào)查網(wǎng)發(fā)布的《中國NO吸入療法行業(yè)競爭現(xiàn)狀分析及企業(yè)投資策略研究報告》顯示，受COVID-19疫情推動，NO吸入療法市場發(fā)展加速，預(yù)計2026年，全球NO吸入療法市場規(guī)模將增長至150億元，2022年-2026年均復(fù)合增長率達(dá)到14.8%以上。

基于信任與對市場的看好，秦玉將其在NO領(lǐng)域所有的專利文獻(xiàn)和人脈全都給毛雯，2018年4月，諾令生物在南京成立，立足于自主研發(fā)的一氧化氮即時發(fā)生及緩釋控制分子技術(shù)平臺（NOGMT），為氣體檢測及治療領(lǐng)域提供突破性臨床解決方案。毛雯擔(dān)任CEO，秦玉出任CSO。

隨后，毛雯又找來曹貴平擔(dān)任首席商務(wù)官，并且在懷孕期間三顧茅廬邀請?jiān)贕E醫(yī)療任職12年、負(fù)責(zé)呼吸麻醉等高端產(chǎn)品平臺開發(fā)的張煜彥加入，負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)40多人的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。此外，諾令生物還聘請了美國密歇根大學(xué)化學(xué)系教授Mark Meyerhoff 作為科學(xué)顧問。發(fā)展至今，團(tuán)隊(duì)整體規(guī)模約有150人。

布局急重癥救治

在團(tuán)隊(duì)共同努力下，2022年4月，諾令生物旗下產(chǎn)品INOwill系列一氧化氮治療儀獲批上市，主要適應(yīng)癥為成人及小兒肺動脈高壓。

肺動脈高壓是一種常見、多發(fā)，且致殘率和病死率均很高的疾病，被視為“心肺血管系統(tǒng)的癌癥”。常見癥狀包括活動后氣促、疲乏、心絞痛等。隨著肺動脈壓力升高，患者的心臟負(fù)荷會持續(xù)加重，最終導(dǎo)致右心室肥大、衰竭，甚至死亡。 很多心肺危重癥如先天性心臟病、肺動脈阻塞性病變、慢阻肺病、高原性肺水腫等，都有可能伴隨肺動脈高壓指征。

截至2022年末，中國大陸地區(qū)已有超過80家重點(diǎn)醫(yī)院使用iNOwill治療儀進(jìn)行危重癥臨床救治，超過300例危重癥患者，其中22例危重癥新生兒獲免費(fèi)志愿救治。

毛雯進(jìn)一步向記者介紹稱：“特發(fā)性肺動脈高壓相對罕見，而很多疾病比如小兒先心、胎糞吸入綜合癥等都可能會引起肺動脈高壓，在這些癥狀下都需要使用NO進(jìn)行治療。在看到了真正的市場需求以后，我們決定布局更廣泛的臨床使用?！?/p>

目前諾令生物正在從商業(yè)化轉(zhuǎn)換逐漸過渡到公司的中期發(fā)展規(guī)劃——布局急重癥救治，而這也是國家重點(diǎn)發(fā)展的方向。

2022年10月26日，國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布《關(guān)于印發(fā)國家重癥醫(yī)學(xué)中心和國家重癥區(qū)域醫(yī)療中心設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)的通知》，其中在重癥醫(yī)學(xué)相關(guān)核心技術(shù)清單中就包括一氧化氮療法。

實(shí)際上，目前國內(nèi)布局一氧化氮療法的企業(yè)并不多。毛雯向記者表示，在上述通知出臺后，有許多臨床醫(yī)生向他們詢問NO相關(guān)的治療技術(shù)，并表示目前沒有太多好產(chǎn)品。這也讓諾令生物再次意識到了NO吸入技術(shù)在臨床市場仍存在的大量空缺，更堅(jiān)定了其布局廣泛的肺動脈高壓治療和危重癥救治的決心。

不過，毛雯也特別強(qiáng)調(diào)，將一個好的產(chǎn)品打造出來前需要做大量的臨床對接的工作，因此，在給INOwill系統(tǒng)下定義的時候，他們走訪了近二十個醫(yī)生，輸入臨床上對于產(chǎn)品設(shè)計的需求?！搬t(yī)療器械很多需求都直接來源于一線的醫(yī)生。”比如，基于醫(yī)生的反饋，諾令工程師對INOwill的外形和功能進(jìn)行修改和差異化設(shè)計，最終將耗材放置到機(jī)器外，使它區(qū)別于麻醉機(jī)與呼吸機(jī)，便于臨床醫(yī)生在巡查時的識別。

盡管如此，目前NO吸入治療產(chǎn)品推廣仍面臨一些挑戰(zhàn)。首先，國內(nèi)醫(yī)院的ICU設(shè)置和管理存在很大的差異。例如，常見的ICU類型包括與心臟手術(shù)相關(guān)的心外科ICU（CSICU），以及面向兒童的ICU，分為新生兒ICU（NICU）和小兒ICU（PICU）。此外，還有如急診ICU（EICU）等各種類型。各個醫(yī)院的分類方式各異導(dǎo)致了診療流程在各個醫(yī)院之間的差距。這樣的復(fù)雜性增加了NO吸入技術(shù)的推廣以及急重癥的布局難度。每個醫(yī)院和科室的需求不同，需要具體問題具體分析，提供符合他們使用場景的服務(wù)和產(chǎn)品。

另外，許多基層醫(yī)院尚未建立ICU，因此對于低齡兒童和高齡合并基礎(chǔ)疾病的高風(fēng)險人群，要直接轉(zhuǎn)診到三級醫(yī)院。針對這一問題，諾令生物還需要重點(diǎn)研究如何在轉(zhuǎn)診過程中提供技術(shù)支持，比如設(shè)備如何在急救車上陪伴患者，滿足患者在轉(zhuǎn)診過程中的需求，協(xié)助他們在處理重癥患者時與上級醫(yī)院對接。

除此之外，由于每個省份乃至不同級別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都有醫(yī)療服務(wù)價格設(shè)定的差異，而作為一款從無到有的創(chuàng)新產(chǎn)品，無合適的物價標(biāo)準(zhǔn)對諾令生物構(gòu)成了挑戰(zhàn)。因此，諾令生物在市場物價準(zhǔn)入方面持續(xù)發(fā)力，力求將產(chǎn)品推廣全國，挽救更多的病患。

諾令生物旨在打造高端氣體治療及氣體檢測生態(tài)體系。毛雯表示，目前公司在研發(fā)上的投入占30%-40%。除了已知的肺動脈高壓NO吸入治療外，諾令生物還在積極研發(fā)其他應(yīng)用領(lǐng)域的新治療方法，例如，針對糖尿病足和慢性阻塞性肺病的NO治療研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入預(yù)臨床階段。目前，以NO為主導(dǎo)治療慢阻肺和糖足在國內(nèi)市場是一片空白，即使是在全球都是臨床研究狀態(tài)，在美國只進(jìn)入到臨床二期和三期。

對于NO治療這個藍(lán)海領(lǐng)域，毛雯強(qiáng)調(diào)最重要的是要把“蛋糕做大”?！拔覀兤鋵?shí)帶動的是一個行業(yè)。現(xiàn)在我們確實(shí)有同行競品，有同行競爭，但縱然是這樣，還是要把行業(yè)帶大，共同構(gòu)建合規(guī)生態(tài)實(shí)現(xiàn)共贏?！?/p>

長期布局

如果按階段性來分，布局急重癥救治是諾令生物中期目標(biāo)，那推出藥械組合產(chǎn)品則是其長期目標(biāo)，這個難度也并不小。

根據(jù)《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告（2021年第52號）》，藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品。以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照藥品有關(guān)要求申報注冊；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械有關(guān)要求申報注冊。

近年來，藥械組合產(chǎn)品的注冊申報種類和數(shù)量日益增多，產(chǎn)品技術(shù)難度不斷上升，創(chuàng)新型組合產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。但目前，中國對于藥械組合的審批需要藥審部門和器審部門共同完成，管理流程也仍在探討和優(yōu)化中，因此藥械組合產(chǎn)品獲批較少。6月26日，國家標(biāo)管中心官網(wǎng)匯總公開了2022年6月1日至2023年5月31日期間的藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果，包括以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品4個，以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品43個，不屬于藥械組合產(chǎn)品28個。

也正是因?yàn)樗幮到M合產(chǎn)品的研發(fā)和審批難度大，完成商業(yè)轉(zhuǎn)化所需的時間較長，許多廠家對于藥械組合產(chǎn)品這一賽道望而卻步。

對此，毛雯感同身受：“如果諾令生物幾年前就做藥械組合產(chǎn)品的研發(fā)可能對于估值拉升會更有幫助。但是我們看了過往一些國內(nèi)的藥械組合產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)申報周期太長，可能需要三年以上?？紤]到產(chǎn)品的商業(yè)化以及企業(yè)的成功，諾令生物還是選擇先以醫(yī)療器械作為切入點(diǎn)?！?/p>

雖然目前國家藥監(jiān)局對于諾令生物的產(chǎn)品定位是醫(yī)療器械，但從長遠(yuǎn)發(fā)展角度，諾令生物仍希望布局藥械組合，提高在危重癥救治布局中的技術(shù)壁壘。

目前諾令生物正在研發(fā)的一款產(chǎn)品是基于NO緩釋的導(dǎo)管。這種導(dǎo)管本身是一個醫(yī)療器械，但一旦加入了緩釋NO體系，它就成為了一個藥械組合。對于如心臟補(bǔ)片，心肌受損保護(hù)等治療，藥械組合能發(fā)揮巨大的作用。例如，僅依靠一個支架或球囊可能并不足夠，但如果能在其中加入抗菌抗凝的NO，便能極大提升治療效果。這種藥械組合的研發(fā)思路，將更有助于諾令生物長期在急重癥救治上的布局。

目前藥械組合所用材料的研發(fā)是國際技術(shù)前沿，然而也是一個"卡脖子"技術(shù)。新研發(fā)的藥械組合產(chǎn)品能否被藥典接受，能否通過其毒藥理論證，都是需要面臨的問題。盡管面臨挑戰(zhàn)，但諾令生物已將藥械組合定位為公司的長期發(fā)展藍(lán)圖，將在未來5到10年內(nèi)進(jìn)行積極布局和研發(fā)。

毛雯表示，中國正在經(jīng)歷從勞動密集型人口向技術(shù)密集型人口的轉(zhuǎn)變，形成了“工程師紅利”。

一方面，隨著國家的高度重視和大量海外高級教授及人才的回歸，中國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的面貌正在發(fā)生深刻變化。近年來，中國極力鼓勵科研成果的轉(zhuǎn)化，這也為醫(yī)藥研發(fā)提供了更多的可能性和發(fā)展方向。

另一方面，我國的本土技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入了一個可轉(zhuǎn)化的階段，不再只依賴于引進(jìn)技術(shù)。對于公司來說，工程類的工作變得更為容易。工程領(lǐng)域的開發(fā)與研究，特別是在工程電子領(lǐng)域，也正在逐漸賦能到生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

雖然具有廣闊前景，但毛雯仍強(qiáng)調(diào)藥械組合產(chǎn)品和緩釋材料的研究將是一個漫長和持久的過程：“如果沒有五六年的深入研究，其商業(yè)化仍難以見到曙光”。

目前，諾令生物在商業(yè)化后取得了6000萬級以上的收入，這對一個在2018年才成立的公司來說是相當(dāng)不錯的成績。

在融資上，經(jīng)過技術(shù)、團(tuán)隊(duì)等方面等綜合評估后，諾令生物已完成四輪融資，投資方有禮來亞洲基金、北極光創(chuàng)投、基石資本、本草資本、鷹盟資本等知名機(jī)構(gòu)。

毛雯表示，每一輪融資，投資人看重的側(cè)重點(diǎn)都不太一樣。在天使輪的時候，美國的同行競品都還沒有獲批拿證，整個行業(yè)都是在黑暗中摸索，因此投資人更多的是基于相信創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)進(jìn)行投資。而在后來的一些輪次中，有的公司更看重的技術(shù)壁壘，有的則從更綜合的層面評估。

值得注意的是，在每一輪投資中，諾令生物都沒有選擇估值最高的機(jī)構(gòu)?！拔覀冞€是不能簡單的追求估值，其中的一些因素比如條款也是非常重要的?！?/p>

事實(shí)上，諾令生物的選擇是明智的。兩三年前，一級市場剛剛經(jīng)歷了一個PE、PS、DCF估值法統(tǒng)統(tǒng)失效的瘋狂時代，眾多VC/PE機(jī)構(gòu)依然在痛苦地消化著前兩年投資的高估值項(xiàng)目。整個中國一級市場后期融資活躍度出現(xiàn)了大幅的下降。在毛雯看來，如果在前面的估值過高，后期的路會走得很痛苦。

2023年，諾令生物亦有計劃進(jìn)行新一輪融資，開展相關(guān)臨床研究與市場推廣。雖然感受了目前市場融資帶來的一些壓力，但毛雯還是表現(xiàn)的很輕松?！肮緝?nèi)部其實(shí)都沒有把融資或者上市當(dāng)作‘大事’去聊，目前我們還是希望能夠穩(wěn)扎穩(wěn)打，讓諾令生物變成一個能夠持續(xù)‘造血’的企業(yè)?！?/p>

企業(yè)檔案：諾令生物于2018年4月在南京成立，在南京江北新區(qū)設(shè)立研發(fā)生產(chǎn)總部，并在北京建立醫(yī)學(xué)市場中心，在長沙建立醫(yī)療消費(fèi)品運(yùn)營基地，在?？谠O(shè)立海外業(yè)務(wù)承接平臺，在美國加利福尼亞州設(shè)立海外運(yùn)營辦公室，目前已完成B輪融資，獲得了禮來亞洲基金、北極光創(chuàng)投、本草資本、鷹盟資本等知名機(jī)構(gòu)超億元投資。

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