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如果您關(guān)注功能性治愈乙肝藥物開發(fā)話題，近日在病毒學(xué)研究權(quán)威雜志《Viruses》上，加拿大渥太華大學(xué)研究人員給出了您感興趣的詳實點評。文章中，研究人員介紹，目前治愈HBV慢性感染的目標主要是功能性治愈，即以評估乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰（HBsAg loss）作為慢性HBV感染治愈的主要終點。

(資料圖)

圖：Viruses網(wǎng)站官方搜索結(jié)果

盡管在過去二三十年中，已經(jīng)有有效的乙肝疫苗和抗病毒療法出現(xiàn)，但慢性HBV感染仍然是全球主要健康威脅之一，是肝硬化（LC）和肝癌（HCC）的主要致病原因。而上面提到的乙肝功能性治愈，則被定義為HBsAg轉(zhuǎn)陰、無法檢測到血清中HBV DNA，且伴有慢性HBV感染患者的臨床結(jié)局改善。

然而，自然發(fā)生的HBsAg轉(zhuǎn)陰是很罕見的，每年在所有HBsAg陽性個體中發(fā)生自發(fā)性轉(zhuǎn)陰的比例僅有 1%，此外，目前已有乙肝抗病毒藥物的功能性治愈率更低，每年接受抗病毒療法的患者功能性治愈率不到 1%。盡管如此，全球科研人員仍在繼續(xù)努力朝著HBsAg轉(zhuǎn)陰方向開發(fā)慢性乙肝新藥，HBsAg轉(zhuǎn)陰已經(jīng)成為抗病毒療法新目標或治療終點。

近年，全球生物制藥公司圍繞新型抗病毒藥物的開發(fā)工作令人興奮，例如小干擾RNA（siRNA）、核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAMs）、核酸聚合物（NAPs）等，這些藥物可以與核苷（酸）類似物（NAs）或免疫調(diào)節(jié)療法聯(lián)用，有望在一個可觀的慢乙肝人群中實現(xiàn)功能性治愈。

圖：乙肝在研藥物療效

最新研發(fā)策略舉例

CpAMs/RNAi CpAMs

目前醫(yī)藥學(xué)界已有較多是基于核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAMs，也有文獻稱衣殼組裝調(diào)節(jié)劑）進而開發(fā)全球慢性乙肝在研新藥，但CpAMs是否可以清除乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和或cccDNA尚需長期研究。

以在研乙肝新藥ABI-H0731為例，該藥物也是基于CpAMs靶點，以往在一項雙盲、安慰劑對照研究里，有38名非肝硬化患者被隨機分配接受ABI-H0731或安慰劑治療，每日1次，連續(xù)給藥28天。在第二項研究里，對單純的乙肝e抗原陽性患者，每日給予Vebicorvir（英譯：維比科韋 VBR，或ABI-H0731）300毫克，聯(lián)合恩替卡韋（ETV）或恩替卡韋聯(lián)合安慰劑治療。

與恩替卡韋+安慰劑治療相比時，研究人員發(fā)現(xiàn)，vebicorvir+ETV的聯(lián)合方案在第12周時，HBV-DNA和HBV-RNA均顯著下降。在最近的一次研究數(shù)據(jù)中（NCT03576066），100%的乙肝e抗原陰性慢性乙肝患者（n=18），在接受每日1次的300毫克vebicorvir+ETV、TDF或TAF治療48周以后，HBV-DNA和pgRNA水平，在病毒學(xué)上受到抑制小于20 IU/mL。

目前看來全球基于使用衣殼抑制劑這個靶點聯(lián)合NAs，導(dǎo)致大幅度降低HBV-DNA水平是具有可能性的，但停藥后病毒反彈。

RNAi RNA干擾（RNAi），它可以直接靶向HBV轉(zhuǎn)錄物，并且誘導(dǎo)其降解。RNAi屬于一種高度特異和高效的轉(zhuǎn)錄后的基因沉默方法。合成的小干擾RNA（siRNA）通過降解mRNA干擾特定靶基因的表達。和RNA治療不同的是，siRNA可以抑制乙肝表面抗原的產(chǎn)生，并可能通過快速降低乙肝表面抗原和破壞免疫耐受，進而導(dǎo)致免疫應(yīng)答恢復(fù)。

基于RNA干擾（RNAi）和反義RNA技術(shù)的藥物，能以高度特異性方式尋找、結(jié)合并破壞HBV RNA轉(zhuǎn)錄本、沉默所有HBV基因產(chǎn)物、阻止病毒蛋白產(chǎn)生，并在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉(zhuǎn)錄過程上游進行干預(yù)。病毒蛋白的敲除，有望恢復(fù)機體天然免疫防御系統(tǒng)對HBV的免疫應(yīng)答，清除病毒、實現(xiàn)功能性治愈。

乙肝病毒核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑CpAMs和RNA干擾二者都屬于全球正在開發(fā)的針對慢性乙肝創(chuàng)新藥物，不同于以往核苷類或干擾素的藥物，兩者均具備全新的藥物開發(fā)思路，并都有可能實現(xiàn)乙肝“功能性治愈”，相信兩項新藥在乙肝臨床方面的進展將給更多乙肝患者帶來功能性治愈的新希望。

乙肝“功能性治愈”面臨的挑戰(zhàn)

乙肝功能性治愈新藥開發(fā)的挑戰(zhàn)主要有以下幾方面：首先，功能性治愈對安全性要求較高，需要長期連續(xù)的安全性監(jiān)測。其次，在研新藥研究數(shù)據(jù)顯示，有限療程治療中的停藥目標尚未達到。衣殼抑制劑治療后HBV DNA下降更深或更快，其他HBV生物標志物（HBV RNA、HBcrAg）也觀察到下降，但停藥后病毒反彈。RNAi/ASO治療后HBsAg快速下降，同樣存在停藥后病毒反彈。而宿主免疫調(diào)節(jié)劑和治療性疫苗方面，免疫反應(yīng)不足以降低血清HBsAg。

從目前的研究結(jié)果來看，使用AAV載體的RNAi療法有望實現(xiàn)治療藥物的長期穩(wěn)定表達，解決了傳統(tǒng)給藥途徑固有的藥物水平波動問題，也解決了連續(xù)靜脈輸注帶來的過程繁瑣、頻繁更換輸液袋的問題，規(guī)避了雙抗藥物短半衰期的問題，同時可能實現(xiàn)一次注射長期有效性的治療效果。

RNAi藥物若研發(fā)成功，將有效解決現(xiàn)有乙型肝炎患者抗病毒治療方案不能直接降低HBsAg（乙型肝炎表面抗原）等HBV相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的問題，有效降低HBV攜帶者肝臟HBV復(fù)制帶來的慢性炎癥，從而阻止慢性乙型肝炎患者向肝硬化、肝癌等重型肝病的進展，并將對HBV感染相關(guān)重癥疾病帶來新的治療手段。