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隨著TCR-T療法逐漸升溫，記者在調(diào)研中了解到，深圳多家醫(yī)藥企業(yè)均在TCR-T領域有所布局。不過，近期一家大型跨國藥企接連宣布終止TCR-T細胞治療相關合作項目。一石激起千層浪，引發(fā)一些業(yè)界對相關領域前景的擔憂。業(yè)內(nèi)人士擔憂細胞療法未來走向何方，能否最終落地。

對此，不少業(yè)內(nèi)專家均向記者表示：“細胞治療無疑是未來治療腫瘤的重要方法，不能因為某企業(yè)的個例就否定該行業(yè)。”

(資料圖片僅供參考)

TCR-T細胞療法領域吸引眾多企業(yè)布局。海外包括Immunocore、Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等，國內(nèi)香雪制藥（300147）、深圳因諾免疫、深圳賓德生物、天科雅、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾等多家企業(yè)先后加入這一賽道。

“如果將小分子、大分子藥物比作一個阻擊腫瘤細胞的導彈或機槍的話，那么細胞治療相當于一個能裝好幾種導彈或機槍的平臺。”中源藥業(yè)CEO張宇向記者介紹，因此，細胞治療也被稱為繼小分子大分子藥物后的第三次醫(yī)藥革命，有望治愈腫瘤等復雜難治型疾病。

值得注意的是，目前已上市的細胞治療產(chǎn)品主要集中于血液腫瘤，腫瘤患者中90%都是實體腫瘤。TCR-T細胞療法有望突破實體瘤治療瓶頸?；蚴瞧髽I(yè)自身原因?qū)е?/p>

近年來，細胞療法備受生物醫(yī)藥企業(yè)關注。廣發(fā)證券研究發(fā)展中心醫(yī)藥行業(yè)首席分析師羅佳榮曾表示，全球Top20藥企中有19家已經(jīng)布局了細胞和基因治療的研發(fā)管線。

大型跨國藥企也是較早進入該領域的大型制藥公司之一。2017年9月，其宣布與Adaptimmune啟動合作，獲得NY-ESO SPEAR T細胞療法的獨家研發(fā)和推廣權。2019年10月，其宣布與Lyell Immunopharma達成為期5年的合作，共同開發(fā)包括靶向NY-ESO-1的TCR-T療法。2020年2月，其與T細胞定向癌癥免疫療法的臨床階段生物制藥公司Immatics合作開發(fā)兩款針對癌癥的自體TCR-T療法。

值得注意的是，步入2022年后半年，上述企業(yè)卻接連宣布終止TCR-T細胞治療相關合作項目。Adaptimmune、Lyell、Immatics公司接連宣布，該企業(yè)與自己終止TCR-T細胞治療領域的合作。此外，其已退出細胞治療2.0聯(lián)盟。

停止細胞治療項目并非由于臨床療效或安全性問題。該企業(yè)表示，其沒有堅定的信念相信該項目會有藥物和疫苗批準上市，因此，與其繼續(xù)研發(fā)沒有信心的項目，不如把研發(fā)預算投入到具有更高價值的目標上。

值得一提的是，接連退出細胞治療領域的相關行動發(fā)生首席科學官人事變動后。

對此，深圳因諾免疫CEO王明軍向記者表示，該企業(yè)接連退出細胞治療領域的主要原因可能為，海外臨床試驗患者較難獲得，合作多年進展緩慢，且新上任的負責人與上任商業(yè)策略不同。此外，在全球經(jīng)濟大環(huán)境不太好的情況下，企業(yè)業(yè)務線也會有所調(diào)整。

張宇也向記者表示，其認為可能是綜合因素導致。一方面該企業(yè)的主要疫苗業(yè)務銷售不如預期，公司面臨一定的財務壓力，TCR-T細胞療法屬于新興治療領域，預計短時間內(nèi)不會給企業(yè)業(yè)績帶來跨越式增長，所以可能首先砍一些業(yè)務管線?！拔磥砜隙ㄊ欠较?，但企業(yè)現(xiàn)階段可能得斷臂療傷?！?/p>

上述專家均表示，其實這也反映了實體瘤治療存在一定困難，但隨著技術逐漸成熟，挑戰(zhàn)可以慢慢攻克。TCR-T在實體瘤領域潛力更大

“不能因為某企業(yè)的個例行為，輕易改變對該行業(yè)的判斷和預期?！蓖趺鬈姳硎荆瑥拈L遠來看，TCR-T細胞療法肯定是實體瘤未來發(fā)展重要方向之一。正如上個世紀90年代，很多人不看好PD1抗體治療癌癥一樣，當時百時美施貴寶曾將腫瘤免疫治療研發(fā)部全部裁了?，F(xiàn)如今，PD-1抗體是近年來腫瘤免疫治療的最大熱點。細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展過程中會有波峰波谷，但近10年來，細胞治療的臨床研究突破不斷證明其將為晚期癌癥患者帶來生的希望。

值得注意的是，TCR療法領域不乏好消息。今年1月，Immunocore公司TCR療法Kimmtrak成功獲FDA批準上市，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。這是40年來治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的新療法。

王明軍介紹，Kimmtrak是一種基于TCR作為識別器的融合蛋白藥物，由工程化改造的抗原特異性TCR以及CD3抗體組成。其中，經(jīng)過工程化改造后TCR能夠識別并結合腫瘤細胞表面表達的HLA/多肽復合體，而CD3抗體可活化T細胞，進而殺滅腫瘤細胞。簡而言之，即直接把腫瘤細胞和T細胞拉到一起，使得T細胞近距離殺傷腫瘤。“這種蛋白融合藥物更穩(wěn)定，可大批量生產(chǎn)，價格比細胞治療便宜一些，但需要多次使用?！?/p>

但其不是真正意義上的TCR-T細胞療法。在TCR-T細胞領域，近日阿斯利康(AstraZeneca)和Neogene Therapeutics(Neogene)共同宣布，阿斯利康將以3.2億美元收購Neogene。據(jù)悉，Neogene是一家全球臨床階段的生物技術公司，專注于開發(fā)新一代抗癌用的T細胞受體療法(TCR-Ts)。

TCR-T細胞技術主要機制是向普通T細胞中引入新的TCR基因，使得改造過的T細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的TCR(T cell receptor，T細胞抗原受體)，從而引導T細胞殺死腫瘤細胞。

腫瘤學中的大多數(shù)細胞治療方法都集中在修飾免疫系統(tǒng)的T細胞，以識別癌細胞表面表達的蛋白質(zhì)。然而TCR-T細胞還可以識別細胞內(nèi)的靶標，包括癌癥特異性突變，從而潛在地解鎖之前使用細胞療法無法到達的靶標。

目前已有6-7種CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批上市，主要集中于血液腫瘤。但張宇表示，腫瘤患者中90%都是實體腫瘤，所以無論是CAR-T，還是TCR-T，未來如果想成為主流治療藥物，肯定需要在實體瘤領域發(fā)力，但實體瘤細胞療法研發(fā)難度比血液瘤更大。

為何實體腫瘤藥物研發(fā)難度更大？細胞治療的優(yōu)勢在哪里？張宇介紹，與血液腫瘤比，首先，實體腫瘤細胞異質(zhì)性更強。針對單一抗原設計的特異性CAR-T或者抗體能夠很好的清除腫瘤細胞，但實體腫瘤細胞一般具有不同的抗原陽性的細胞組成，這樣單一靶標的藥物很難產(chǎn)生效果；但細胞治療中可以設計針對多個靶點的細胞藥物能識別各種不同的抗原，可對抗實體腫瘤。與此同時T細胞本身也表達不同TCR具有識別多種抗原的能力。

其次，實體腫瘤治療難點在于腫瘤微環(huán)境更為復雜。血液腫瘤在血液里流動，且基本以單一腫瘤細胞形式存在，細胞治療藥物通過靜脈注射進入血液里，馬上就可以接觸腫瘤細胞發(fā)揮作用；但實體腫瘤不同，如在肝癌胃癌等在患者體內(nèi)，細胞治療藥物需通過血液循環(huán)并經(jīng)過很厚的腫瘤包膜才能進入，同時腫瘤局部會形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，細胞即便進去了，也不能發(fā)揮殺瘤功能。細胞療法可在更高維度解決問題

“實際上，對于復雜型疾病包括實體腫瘤、神經(jīng)退行疾病、心腦血管疾病等，單一靶點或者單一信號通路的產(chǎn)品往往很難產(chǎn)生滿意的臨床治療效果，需在更高維度解決問題。因此，CAR-T，TCR-T等不同的細胞療法無疑是未來重要研究方向?！睆堄罘Q。

王明軍也表示，在人體中癌細胞會與免疫系統(tǒng)存在博弈，我們正常人體內(nèi)的T細胞能夠免疫監(jiān)視、消滅癌細胞。癌癥治療是全球難題，但細胞免疫治療為晚期癌癥患者帶來了曙光。

TCR-T細胞療法領域吸引眾多企業(yè)布局。海外包括Immunocore、Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等，國內(nèi)香雪制藥、深圳因諾免疫、天科雅、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾等多家企業(yè)先后加入這一賽道。

針對細胞治療行業(yè)目前面臨的主要問題，王明軍表示，一是好的靶標太少；無論是CAR-T，還是TCR-T，好的靶標均屈指可數(shù)，找到好的抗原靶標是細胞免疫治療廣泛應用關鍵所在。二是HLA-I類基因的多態(tài)性問題，也需要歸類分析，解決患者難入組的問題。

另外，每個患者的實體瘤的腫瘤微環(huán)境都不一樣；如何改善腫瘤微環(huán)境，讓CAR-T、TCR-T等細胞更容易地在腫瘤微環(huán)境發(fā)揮作用也很重要。

總之，TCR-T細胞技術為晚期實體瘤患者帶來了生的機會，充滿希望。但行業(yè)的健康發(fā)展還需要高校科研院所、企業(yè)、醫(yī)療機構、政府的共同參與以及投資機構耐心、長期陪伴。