三月,一款名為“T20”的藥物在美國(guó)獲得了FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)(IND),這是全球第三款進(jìn)入臨床申報(bào)階段的3D打印藥物產(chǎn)品。T20的IND獲批是3D打印制藥領(lǐng)域的一個(gè)里程碑事件,標(biāo)志著3D打印制藥技術(shù)日趨成熟。
全球約有三十家機(jī)構(gòu)在研究3D打印制藥技術(shù),包括德國(guó)默克、美國(guó)默沙東等藥企巨頭。已經(jīng)實(shí)現(xiàn)技術(shù)產(chǎn)業(yè)化和應(yīng)用到藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的有兩家公司,美國(guó)的Aprecia和中國(guó)的三迭紀(jì)(南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司,簡(jiǎn)稱(chēng)“三迭紀(jì)”,英文名Triastek)。
T20是基于一種全新的“3D打印制藥”技術(shù)研發(fā)的505(b)(2)產(chǎn)品,此技術(shù)稱(chēng)為MED(熱熔擠出沉積,Melt Extrusion Deposition),由三迭紀(jì)首創(chuàng)。三迭紀(jì)成立于2015年,是中國(guó)首家3D打印制藥公司。MED是具有數(shù)字化屬性的制藥底層工藝,它讓藥物產(chǎn)品設(shè)計(jì)具有了新的思路,產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)生了新的范式,藥品生產(chǎn)擁有了新的模式,有助于推進(jìn)制藥技術(shù)的數(shù)字化和智能化。
提高患者依從性,三迭紀(jì)直擊銷(xiāo)冠新藥痛點(diǎn)
T20是三迭紀(jì)自主研發(fā)的全球T系列產(chǎn)品中的第二款,T20在美國(guó)FDA的注冊(cè)申報(bào)路徑是505(b)(2),原研藥為全球最暢銷(xiāo)的抗凝血藥物,從2018年起連續(xù)四年是全球小分子藥物銷(xiāo)售冠軍,臨床療效包括降低非瓣膜病性房顫患者的卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)防和治療深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)等。
三迭紀(jì)藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)高級(jí)總監(jiān)劉昕博士告訴動(dòng)脈網(wǎng),公司之所以選擇這款原研藥作為改良對(duì)象,主要是看到了該藥物背后確切的改良需求,通過(guò)三迭紀(jì)的MED 3D打印技術(shù),能夠?yàn)榛颊吆退幤髣?chuàng)造新的價(jià)值。
三迭紀(jì)藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)高級(jí)總監(jiān) 劉昕博士
T20原研藥物是一種速釋片,患者需要一天服用兩次。根據(jù)美國(guó)臨床關(guān)鍵意見(jiàn)領(lǐng)袖建議,如果能夠?qū)⒃撍幰惶靸纱蔚姆妙l率改為一天一次,則可以減輕房顫患者用藥負(fù)擔(dān),提高預(yù)防深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)患者的依從性,降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),從而為患者提供更好的臨床用藥選擇。
公開(kāi)信息顯示,原研廠商曾多次嘗試通過(guò)不同技術(shù)手段去實(shí)現(xiàn)“一天一次”的藥物產(chǎn)品改良,包括應(yīng)用滲透泵控釋、固體分散體等技術(shù)開(kāi)發(fā)一天一次的調(diào)試制劑,但其與速釋制劑相比,同劑量調(diào)試制劑在人體內(nèi)的相對(duì)生物利用度僅有50%到70%。原研改良的技術(shù)壁壘在于,此藥物的溶解度低,伴隨腸道轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)端小腸和升結(jié)腸后,藥物的滲透性也大幅降低,難以被有效吸收。低溶解度、低滲透性也就成為了開(kāi)發(fā)“一天一次”改良新藥的巨大挑戰(zhàn)。
明確的改良需求,為患者和藥企創(chuàng)造新的價(jià)值,T20原研產(chǎn)品順理成章進(jìn)入了三迭紀(jì)的視野。劉昕博士解釋?zhuān)救騎系列產(chǎn)品的立項(xiàng)邏輯主要基于五點(diǎn)考量:
其一,原研公司具有很強(qiáng)動(dòng)力去做生命周期管理的小分子藥物,即全球暢銷(xiāo)藥物;
其二,這些藥物在臨床上有明確的改良點(diǎn),使患者獲益;
其三,從技術(shù)手段上,通過(guò)3D打印技術(shù)能夠優(yōu)化藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)等,充分展現(xiàn)技術(shù)優(yōu)勢(shì);
其四,留有足夠的二代產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)間窗口;
其五,計(jì)劃接觸原研廠商,作為迭代產(chǎn)品全球銷(xiāo)售。
簡(jiǎn)而言之,三迭紀(jì)全球T系列產(chǎn)品將是針對(duì)全球重磅藥物開(kāi)發(fā)的改良產(chǎn)品。通過(guò)改良為患者和藥企創(chuàng)造新的價(jià)值,為原研產(chǎn)品生命周期管理帶來(lái)迭代產(chǎn)品,從而延長(zhǎng)藥物的生命周期,提高藥物的商業(yè)價(jià)值。
在T20上,三迭紀(jì)利用創(chuàng)新的數(shù)字化制劑開(kāi)發(fā)方法和獨(dú)有的程序化釋藥技術(shù),優(yōu)化藥代動(dòng)力曲線,可以使藥物在正確的時(shí)間以合適的劑量遞送到合適的胃腸道部位,尤其利于低溶解度、低滲透性的藥物在胃腸道的吸收,為需要高難度制劑技術(shù)的藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供了技術(shù)解決方案。
2021年,在完成了T20前期可行性研究后,三迭紀(jì)向美國(guó)FDA遞交了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前會(huì)議(PIND)申請(qǐng),F(xiàn)DA同意,通過(guò)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究與原研建立橋接關(guān)系,T20即可申報(bào)上市,大大節(jié)省了產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的時(shí)間和成本。三迭紀(jì)研發(fā)的T20產(chǎn)品原型,已經(jīng)在比格犬體內(nèi)得到了驗(yàn)證,下階段公司將推進(jìn)T20的小規(guī)模臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。
原創(chuàng)熱熔擠出沉積MED工藝,創(chuàng)新3D打印技術(shù)加速制藥數(shù)字化
彌補(bǔ)原研藥所不足,填補(bǔ)原研廠商所不能,三迭紀(jì)之所以能夠推出全球T系列產(chǎn)品,背后擁有一套完整的數(shù)字化制劑開(kāi)發(fā)技術(shù),以及制藥長(zhǎng)鏈條端到端的技術(shù)解決方案。
三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士解釋道:圍繞MED 3D打印技術(shù),三迭紀(jì)從產(chǎn)品設(shè)計(jì)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、產(chǎn)品生產(chǎn)和產(chǎn)品供應(yīng)四個(gè)維度重塑了制藥長(zhǎng)鏈條,開(kāi)啟了制劑開(kāi)發(fā)與智能制藥的新范式。通過(guò)全新的劑型設(shè)計(jì),提高藥物產(chǎn)品的有效性與安全性,再通過(guò)智能的連續(xù)化生產(chǎn)方式,提高藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和供應(yīng)的靈活性,無(wú)論是患者、藥企、還是監(jiān)管部門(mén),都可從這項(xiàng)新興技術(shù)中獲益。
三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官 成森平博士
具體而言,在產(chǎn)品設(shè)計(jì)階段,三迭紀(jì)通過(guò)計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)藥物劑型的三維結(jié)構(gòu),可程序化控制藥物釋放的時(shí)間、部位、速率及模式,實(shí)現(xiàn)“3R”精準(zhǔn)控制,即藥物在正確的時(shí)間(Right time),以正確的劑量(Right amount),遞送到人體正確的胃腸道部位(Right location),使得藥物被有效吸收?!?R”精準(zhǔn)控制讓釋藥方式可靈活組合,便捷實(shí)現(xiàn)藥物復(fù)方。同一設(shè)備通過(guò)改變制劑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)即可實(shí)現(xiàn)不同釋藥,從而為滿足各種醫(yī)學(xué)和臨床需求提供豐富的產(chǎn)品設(shè)計(jì)手段,一方面為需要高難度制劑技術(shù)的新分子藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供了新的解決方案,另一方面可以通過(guò)改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)開(kāi)發(fā)更具臨床價(jià)值的改良型新產(chǎn)品。
在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段,三迭紀(jì)應(yīng)用的是一種“劑型源于設(shè)計(jì)(3D Formulation by Design,縮寫(xiě)3DFbD)”的數(shù)字化開(kāi)發(fā)方法,根據(jù)目標(biāo)釋藥行為設(shè)計(jì)劑型結(jié)構(gòu)和處方,變革傳統(tǒng)的長(zhǎng)周期試錯(cuò)型制劑開(kāi)發(fā)方式,使制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程不再依賴(lài)于人和經(jīng)驗(yàn),提高產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的效率和成功率,降低開(kāi)發(fā)時(shí)間和成本。
在產(chǎn)品生產(chǎn)階段,MED制藥專(zhuān)用3D打印規(guī)?;a(chǎn)線實(shí)現(xiàn)了制劑的自動(dòng)化、連續(xù)化生產(chǎn),與其他藥物連續(xù)制造“將傳統(tǒng)制藥工序相串聯(lián)”的設(shè)計(jì)不同,MED 3D打印連續(xù)化生產(chǎn)是“端到端”的全新工藝和數(shù)字化制藥生產(chǎn)理念,整個(gè)MED 3D打印系統(tǒng)只有幾步簡(jiǎn)潔工藝:稱(chēng)重混勻、熱熔擠出、3D打印、內(nèi)外包裝。該產(chǎn)線集成了PAT監(jiān)控全過(guò)程,且生產(chǎn)工藝參數(shù)、過(guò)程分析數(shù)據(jù)都是可量化、可監(jiān)測(cè)的,這樣的生產(chǎn)方式能夠提高藥物產(chǎn)品質(zhì)量,降低生產(chǎn)成本,更便于法規(guī)監(jiān)管。
在產(chǎn)品供應(yīng)階段,MED的模塊化產(chǎn)線設(shè)計(jì)和連續(xù)化生產(chǎn)方式可通過(guò)柔性生產(chǎn)來(lái)滿足不同規(guī)模的市場(chǎng)供應(yīng)需求。不同于傳統(tǒng)制劑技術(shù)只能增大容積(Scale-Up)來(lái)提高產(chǎn)量,MED可以通過(guò)調(diào)控連續(xù)化生產(chǎn)的時(shí)間或者自由使用產(chǎn)線中的模塊復(fù)制(Scale-Out)來(lái)靈活控制產(chǎn)量,從而滿足不同規(guī)模市場(chǎng)供應(yīng)需求。比如,雖然孤兒藥和重磅藥對(duì)產(chǎn)量的需求不同,但仍然可能用MED同一產(chǎn)線來(lái)共線;或者同一產(chǎn)品根據(jù)市場(chǎng)階段的不同,從增長(zhǎng)期到平臺(tái)期,都可以在同一條產(chǎn)線上完成樣品制備。
重塑底層制藥工藝,技術(shù)平臺(tái)型公司的商業(yè)化進(jìn)程
“縱觀不同行業(yè),生產(chǎn)技術(shù)和生產(chǎn)模式都在發(fā)生很大的變化?!背缮讲┦空f(shuō)道。從整個(gè)生產(chǎn)制造的技術(shù)發(fā)展進(jìn)程來(lái)看,最早是“減材制造”,再到工業(yè)化發(fā)展階段的“等材制造(模具)”,直到上世紀(jì)八十年代3D打印技術(shù)問(wèn)世后形成“增材制造”,各類(lèi)3D打印技術(shù)如同雨后春筍般的出現(xiàn),具有代表性的有光固化成型(Stereolithography,SLA)、熔融沉積成型(Fused Deposition Modeling,F(xiàn)DM)、選擇性激光燒結(jié)(Selective Laser Sintering,SLS)、粉末黏結(jié)(Powder Binding,PB)等技術(shù)。
3D打印技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域已經(jīng)有了廣泛的應(yīng)用,但是在制藥領(lǐng)域還是一項(xiàng)新興技術(shù)。
1996年,麻省理工學(xué)院(MIT)的Michael Cima教授首次嘗試用“粉末黏結(jié)”3D打印技術(shù)來(lái)制藥,之后便吸引了不少機(jī)構(gòu)跟進(jìn)研究。但用于其他行業(yè)的市售3D打印設(shè)備卻很難直接“遷移”到制藥生產(chǎn)上,這是因?yàn)橹扑幮袠I(yè)有著更嚴(yán)苛的要求,需要滿足藥品生產(chǎn)GMP以及產(chǎn)品安全性、有效性等合規(guī)性、高質(zhì)量的要求。
這也意味著三迭紀(jì)需要從設(shè)備開(kāi)發(fā)、材料研究、結(jié)構(gòu)制劑研究三個(gè)技術(shù)方向上全部走通。2015年,三迭紀(jì)原創(chuàng)了MED的底層工藝,陸續(xù)在精密出料和通量生產(chǎn)等多個(gè)核心技術(shù)上取得了突破,這些原創(chuàng)性的技術(shù)突破讓新興制藥技術(shù)成功邁過(guò)實(shí)驗(yàn)室階段,進(jìn)入了工業(yè)應(yīng)用和量產(chǎn)階段。
制藥產(chǎn)業(yè)的連續(xù)化和數(shù)字化是包括美國(guó)FDA、歐洲EMA和中國(guó)NMPA在內(nèi)的各國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)所推進(jìn)的產(chǎn)業(yè)改革方向。
2014年,美國(guó)FDA成立了新興技術(shù)小組(Emerging Technology Team,ETT)來(lái)幫助審批新興技術(shù)和產(chǎn)品。2015年,全球首款3D打印藥物產(chǎn)品,基于粉末黏結(jié)3D打印技術(shù)的Spritam在美國(guó)獲批。2017年,F(xiàn)DA發(fā)布了促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥創(chuàng)新的行業(yè)指南,3D打印藥物是其中一個(gè)戰(zhàn)略方向。2020年,三迭紀(jì)的MED 3D打印技術(shù)在美國(guó)FDA新興技術(shù)小組(ETT)立項(xiàng),ETT認(rèn)為這是一種全新的調(diào)控釋放的口服固體制劑生產(chǎn)手段,也高度認(rèn)可這種全自動(dòng)的集成PAT和反饋控制的工藝創(chuàng)新。2021年,中國(guó)藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布了關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導(dǎo)原則《Q13:原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見(jiàn)的通知,并在此前發(fā)表綜述,展望3D打印加速個(gè)性化、智能化給藥時(shí)代的到來(lái)。
目前,國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域具有連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)和制藥數(shù)字化能力的企業(yè)很少,三迭紀(jì)是其中一家。作為新一代數(shù)字化制藥技術(shù),三迭紀(jì)MED技術(shù)或?qū)樾袠I(yè)帶來(lái)底層的創(chuàng)新變革?;谛屡d技術(shù)的數(shù)字化制劑開(kāi)發(fā)方法和生產(chǎn)過(guò)程,可為整個(gè)制藥全鏈條帶來(lái)各個(gè)環(huán)節(jié)上的“煥新升級(jí)”。
三迭紀(jì)定位為3D打印藥物技術(shù)平臺(tái)型公司,擁有自主研發(fā)產(chǎn)品和合作開(kāi)發(fā)產(chǎn)品并行的商業(yè)模式。除了自主開(kāi)發(fā)的全球T系列產(chǎn)品外,三迭紀(jì)基于專(zhuān)有的3D打印制劑技術(shù)平臺(tái),與跨國(guó)藥企及國(guó)內(nèi)藥企合作,共同開(kāi)發(fā)具有高難度制劑技術(shù)的505(b)(1)產(chǎn)品,以及具有高度差異化的505(b)(2)產(chǎn)品。目前,三迭紀(jì)已經(jīng)跟多家跨國(guó)藥企和國(guó)內(nèi)藥企達(dá)成合作,并在全球3D打印藥物領(lǐng)域有著最完整的專(zhuān)利布局,其專(zhuān)利申請(qǐng)占比超20%。
談及三迭紀(jì)的愿景與戰(zhàn)略,公司創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士表示:三迭紀(jì)的愿景是成為具有全球影響力的智能制藥公司。基于這樣的愿景,公司制定了三步走的發(fā)展戰(zhàn)略,這是一個(gè)自我定義的新興技術(shù)制藥公司的發(fā)展路徑。在1.0時(shí)代的技術(shù)開(kāi)發(fā)期,踐行知識(shí)產(chǎn)權(quán)驅(qū)動(dòng)的戰(zhàn)略;2.0時(shí)代是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)拓展的時(shí)期,公司秉承“開(kāi)放戰(zhàn)略”,通過(guò)開(kāi)放技術(shù)資源,和全球藥企進(jìn)行合作,實(shí)現(xiàn)新興技術(shù)的商業(yè)化;第三步是公司的全球化時(shí)期,三迭紀(jì)將步入3.0時(shí)代,希望成為全球智能制藥技術(shù)的重要提供商。
放眼全球3D打印制藥領(lǐng)域,目前僅有兩家公司成功從技術(shù)走到了產(chǎn)業(yè)化階段。第一家是美國(guó)制藥公司Aprecia(Spritam研發(fā)商),另一家便是三迭紀(jì)。在中國(guó),三迭紀(jì)無(wú)愧“以企業(yè)代表行業(yè)”,從0到1開(kāi)拓了一個(gè)全新的數(shù)字化制藥賽道,帶領(lǐng)底層工藝革新;在全球,三迭紀(jì)的臨床管線推進(jìn)處于領(lǐng)先位置,是全球3D打印藥物領(lǐng)域的領(lǐng)跑者,有望成為該賽道商業(yè)潛力最大的一家公司。
熱門(mén)