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(資料圖)

過去4年里，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了8款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），超過此前批準(zhǔn)ADC的總和。這些抗體偶聯(lián)藥物的突破離不開對ADC載荷和連接子設(shè)計的不斷創(chuàng)新。日前，普眾發(fā)現(xiàn)（Multitude Therapeutics）公司科學(xué)家領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊發(fā)表論文，描述了一種將新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1（TOP1）抑制劑載荷連接到單克隆抗體表面的方法。這一新技術(shù)有望在提高ADC效力，克服腫瘤耐藥性的同時，不增加藥物毒副作用，為目前ADC治療選擇尚未觸達(dá)的患者造福。

近年來ADC設(shè)計上的突破之一是使用TOP1抑制劑作為載荷。它們雖然毒殺細(xì)胞的效力比微管抑制劑低，但是更為安全并且具有旁觀者殺傷效應(yīng)。基于這類載荷開發(fā)的ADC藥物Enhertu和Trodelvy已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)上市。

不過，由于腫瘤異質(zhì)性和多重耐藥機(jī)制，基于現(xiàn)有TOP1抑制劑載荷DXd和SN-38的ADC在臨床研究中的緩解率有限。Exatecan是DXd的前體，它具有更高的TOP1抑制效力，更好的滲透性和旁觀者殺傷效應(yīng)。然而，exatecan本身的疏水性很強(qiáng)，不能直接偶聯(lián)在單克隆抗體上。

在這篇論文中，研究團(tuán)隊對exatecan和DXd/SN-38作為ADC載荷進(jìn)行了系統(tǒng)性的比較，開發(fā)出一種名為“T moiety”的創(chuàng)新化學(xué)，在掩蓋exatecan的疏水性同時，允許使用臨床驗證的連接子將它偶聯(lián)在單克隆抗體上。

▲利用T moiety產(chǎn)生的抗體偶聯(lián)藥物（圖片來源：參考資料[2]）

實驗結(jié)果顯示，利用這一技術(shù)將exatecan偶聯(lián)在抗體上產(chǎn)生的ADC（MTX-1000），與基于DXd/SN-38的ADC相比，獲得更好的治療指數(shù)，并且腫瘤內(nèi)藥效學(xué)特征得到改善。這些改善導(dǎo)致MTX-1000在治療靶點蛋白表達(dá)水平低，腫瘤體積大，或者對DXd/SN-38為載荷的ADC產(chǎn)生耐藥性的腫瘤時，表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效力。

▲MTX-1000在動物實驗中表現(xiàn)出更好的抗腫瘤效力（圖片來源：參考資料[1]）

此外，研究還顯示，MTX-1000在結(jié)腸癌和肺癌模型中均能夠克服腫瘤的耐藥性。它還與PARP/ATR抑制劑和抗PD-1抗體療法具有協(xié)同作用。在非人靈長類的動物實驗中，這類新型ADC并未表現(xiàn)出更高的毒副作用。

研究人員表示，這一研究構(gòu)建了以exatecan為載荷的ADC藥物系列，它們具有更好的效力，可以克服針對ADC藥物的重要耐藥機(jī)制，并且未表現(xiàn)出更強(qiáng)的毒副作用，具有臨床轉(zhuǎn)化潛力，解決目前ADC尚未滿足的未竟患者需求。而且，T moiety技術(shù)的靈活性和可擴(kuò)展性可以促進(jìn)引入具有不同作用機(jī)制的載荷，解決耐藥性的持續(xù)挑戰(zhàn)。