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記者魏笑深圳報道

近日，國產(chǎn)第四款新冠口服藥獲批上市。據(jù)國家藥監(jiān)局消息，廣東眾生藥業(yè)（002317）宣布其控股子公司眾生睿創(chuàng)口服抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑來瑞特韋片(商品名：樂睿靈，研發(fā)代號：RAY1216)獲附條件批準上市。

據(jù)悉，來瑞特韋片為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)的成年患者。值得注意的是，此前國內(nèi)已獲批的3CL靶點小分子新冠藥均需要聯(lián)合利托那韋進行用藥，而來瑞特韋片是首個單藥，不需要和其它藥物聯(lián)用。

(資料圖)

至此，國內(nèi)獲批上市的新冠小分子口服藥已增至6款，包括輝瑞Paxlovid(奈瑪特韋片/利托那韋片)和默沙東Molnupiravir(莫諾拉韋膠囊)2款進口藥物，以及真實生物的阿茲夫定、君實生物的民得維、先聲藥業(yè)的先諾欣以及此次獲批的樂睿靈4款國產(chǎn)藥物。

3月28日，國家醫(yī)保局發(fā)布《關(guān)于完善新冠治療藥品價格形成機制實施分類管理的通知》，眾生睿創(chuàng)的新冠口服藥價格也浮出水面，來瑞特韋(樂睿靈)首發(fā)定價628元/盒。

此外，近日先聲藥業(yè)和君實生物也宣布對新冠藥價格進行調(diào)整。先聲藥業(yè)決定自4月1日起，將首款國產(chǎn)3CL靶點抗新冠病毒藥物先諾欣，掛網(wǎng)價格自750元/盒下調(diào)為630元/盒；君實生物決定將民得維價格由795元/盒調(diào)整為630元/盒，將于4月1日起正式執(zhí)行。

隨著新冠疫情基本結(jié)束，新冠口服藥密集上市，產(chǎn)品未來是否還有生存空間？眾生睿創(chuàng)聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁陳小新向記者表示，選擇布局新冠藥物領(lǐng)域的決策過程充滿了挑戰(zhàn)，但我們基于自身判斷，認為新冠病毒可能和流感病毒一樣與人類長期共存，且企業(yè)有呼吸系統(tǒng)創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗，因此決定布局。首個3CL靶點單藥

那么，在已獲批上市的6款新冠口服藥中來瑞特韋片有何不同？

陳小新向記者介紹，其第一大特點是以3CL蛋白酶為靶點，對比RdRp抑制劑的高度保守，3CL蛋白酶抑制劑可更加精準。

與輝瑞新冠口服藥Paxlovid相同，其通過作用于新冠病毒的3CL蛋白酶，抑制病毒多聚前體蛋白的切割，進而阻斷病毒復制。作為病毒復制過程中的關(guān)鍵酶，3CL蛋白酶序列具有高度保守性且沒有人類同源物，因此成為全球新冠口服藥研發(fā)熱門靶點。

據(jù)悉，該新冠藥對野生株、阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎(包括BA.5、BF.7)等多種毒株有效，展現(xiàn)了廣譜抗新冠病毒能力。

眾生藥業(yè)強調(diào)，其抗病毒活性與輝瑞Paxlovid的主要成分奈瑪特韋(PF-07321332)相當。臨床效果方面，去年11月，來瑞特韋片治療輕型和普通型新冠病毒感染患者的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究完成首例受試者入組和給藥，實際完成隨機入組1359例。

從研究結(jié)果來看，來瑞特韋片療效可觀，較安慰劑組顯著縮短11項癥狀至持續(xù)臨床恢復時間，快速、顯著降低新冠病毒患者的病毒載量。同時，試驗組在不同時間點的11項癥狀至持續(xù)臨床恢復的受試者比例、病毒轉(zhuǎn)陰時間及不同時間點病毒轉(zhuǎn)陰的受試者比例等方面也較安慰劑組顯示出一致的療效。此外，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當，安全性良好。

華鑫證券研報曾表示，在前期的劑量探索性研究中，來瑞特韋在相同給藥劑量下的峰濃度或暴露量為同等劑量的輝瑞PF-07321332(Paxlovid復方組分之一)的2-3倍。

第二個優(yōu)勢是產(chǎn)品為單藥。值得注意的是，目前國內(nèi)已獲批的3CL小分子新冠藥除來瑞特韋片以外，均需要聯(lián)合利托那韋進行用藥。以Paxlovid為例，其由奈瑪特韋和利托那韋組合包裝。

陳小新介紹，奈瑪特韋通過阻斷3CL蛋白酶抑制新冠病毒蛋白的復制；利托那韋是人類免疫缺陷病毒1型蛋白酶抑制藥，也用在抗艾滋病毒的藥物里，在這個組合包裝中主要用于延緩CYP3A4對奈瑪特韋的代謝，維持奈瑪特韋體內(nèi)有效血藥濃度。

但利托那韋抑制CYP3A4等代謝酶后，可能對有基礎疾病的老人有副作用，尤其是有高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗塞、慢性腎病、慢性阻塞性肺病等患者，其日常用藥多與利托那韋存在相互作用，可能導致嚴重的不良反應。此外，利托那韋是通過肝臟代謝，肝功能不全的患者不能使用該藥物。

陳小新強調(diào)，來瑞特韋片不需要聯(lián)合利托那韋，安全性更高，適用癥更廣，單藥治療即可顯著縮短新冠感染患者的臨床恢復時間，顯著降低病毒載量；可避免聯(lián)合利托那韋用藥可能產(chǎn)生的臨床限制和安全性風險，為老年及合并基礎疾病等不能使用或限制使用利托那韋的新冠病毒感染患者提供選擇。首發(fā)定價出爐

Paxlovid曾一藥難求，價格飛漲。隨著眾生藥業(yè)等國產(chǎn)新冠藥的加速入場，無藥可買、天價藥也將成為歷史。

在售價方面，據(jù)最新消息，來瑞特韋(樂睿靈)首發(fā)定價628元/盒。此前，先聲藥業(yè)的先諾欣價格為750元/盒，君實生物民得維的價格是795元/盒(36片/瓶，1瓶/盒)。

在生產(chǎn)方面，陳小新介紹，該新冠藥制劑是委托眾生藥業(yè)全資子公司華南藥業(yè)生產(chǎn)，原料藥是委托眾生藥業(yè)全資子公司廣東先強生產(chǎn)，因此眾生藥業(yè)具備來瑞特韋原料藥+制劑一體化生產(chǎn)能力，以及未來商業(yè)化渠道，可形成閉環(huán)，最高能生產(chǎn)5,000萬人份。

一般創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市需耗費多年，而來瑞特韋從2022年5月臨床試驗注冊申請受理到2023年3月成功獲批上市僅歷時不到1年，遠低于創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域常規(guī)水平的研發(fā)周期。

對此，陳小新介紹，國內(nèi)大部分公司無法承擔first in class靶點研發(fā)失敗的風險。所以我們基于公司的戰(zhàn)略考量，選擇做fast follow，核心是一定要快。因此，對團隊執(zhí)行力要求很高。

“為推進新冠藥物管線，我們公司2022年、2023年兩個春節(jié)都沒休息。臨床前研究通常需要12個月，但我們不到5個月就完成了；臨床一期、二期、三期均花了不到3個月的時間?！?/p>

值得注意的是，眾生睿創(chuàng)成立于2018年10月，專注于呼吸系統(tǒng)和代謝性疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)，目前有治療肥胖、非酒精性脂肪肝炎(NASH)和呼吸系統(tǒng)病毒性、感染性疾病等多個創(chuàng)新藥物處于臨床前和臨床階段。

其國內(nèi)首個獲批臨床治療NASH的創(chuàng)新藥物ZSP1601和首個治療、預防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制劑ZSP1273已經(jīng)分別進入臨床II期、III期。

針對聚焦呼吸系統(tǒng)和代謝性疾病領(lǐng)域的原因，陳小新表示，其實也曾嘗試布局抗腫瘤藥物的研發(fā)，但面對腫瘤領(lǐng)域激烈的競爭，一無先發(fā)優(yōu)勢，二無資源儲備，三無市場根基，沒有競爭優(yōu)勢。

陳小新介紹，入局腫瘤藥的BigPharma大都擁有強大的銷售團隊和強大的產(chǎn)品管線，尤其是當其腫瘤管線足夠強大、腫瘤產(chǎn)品足夠多的時候，就能夠承擔扎堆進入熱門靶點所伴隨的風險。無論是臨床項目開展，患者募集，與醫(yī)院協(xié)作，還是后續(xù)產(chǎn)品的市場推廣，都可以極大程度上降低成本，增強產(chǎn)品影響力。

陳小新表示，在聚焦領(lǐng)域的選擇上，我們一直在思考我們能做什么，應該做什么?！捌鋵嵨覀冊鲞^腫瘤藥管線，但在拿到臨床批件后，還是決定停掉。即使能夠上市，因為眾生藥業(yè)并沒有銷售腫瘤藥的經(jīng)驗和渠道，后面的市場風險非常大，所以我們就決定調(diào)整研發(fā)戰(zhàn)略?！?/p>