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國內外市場上，減肥藥賽道的硝煙戰(zhàn)拉開了帷幕。

在降糖和減肥領域一家獨大的諾和諾德近日被盯上了。7月10日，有消息稱，歐盟正在對諾和諾德旗下兩款減肥藥Saxenda與Ozempic可能引發(fā)自殺風險的事情展開調查。此外，借著該事件，歐洲藥品管理局可能考慮擴展到其他同類藥物即GLP-1受體激動劑的安全性調查，這意味著減肥藥市場的混戰(zhàn)開打了！

(資料圖片)

國內市場也有最新進展，華東醫(yī)藥（000963）發(fā)布公告稱，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡稱“中美華東”）收到國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）核準簽發(fā)的《藥品注冊證書》，由中美華東申報的利拉魯肽注射液肥胖或超重適應癥的上市許可申請獲得批準。

此次獲批意味著，除原研企業(yè)外，中美華東將成為中國大陸唯一一家擁有利拉魯肽注射液糖尿病適應癥上市批文的企業(yè)，也是中國大陸首家擁有利拉魯肽注射液肥胖或超重適應癥上市批文的醫(yī)藥企業(yè)。

事實上，司美格魯肽、利拉魯肽所屬的GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥品一直是業(yè)內炙手可熱的焦點。特斯拉CEO馬斯克就曾使用該類藥物減肥，更有著“不需大量運動就能1個月躺瘦20斤”的傳言，原本用于降糖的這類處方藥因為具有減肥效果時，常處于“斷貨”狀態(tài)。

國際制藥巨頭輝瑞此前也重金投入GLP-1類藥物研發(fā)。但在6月27日，輝瑞卻發(fā)布公告稱，停止開發(fā)其尚處于臨床試驗階段的肥胖癥和糖尿病藥物Lotiglipron。在輝瑞發(fā)布這一公告之前，阿斯利康也曾放棄了一款口服GLP-1藥物。

大火之下，為何跨國藥企卻頻頻放棄？有相關研發(fā)管線的國內藥企會有何種反應？未來GLP-1類藥物市場走向如何？減肥藥市場是否會熄火？

仍保留一條管線繼續(xù)開發(fā)

華東醫(yī)藥獲批的利拉魯肽屬于GLP-1受體激動劑，能夠通過激動胰高血糖素樣肽-1受體，發(fā)揮腸促胰島素的作用而產生降糖效果，是一類既能降血糖，又能降低體重的促胰島素分泌藥物，還在心血管保護作用中表現(xiàn)出優(yōu)勢。該類藥物主要用于2型糖尿病治療，不過因其在降糖的同時還可抑制食欲，達到減重的效果，也成為了備受追捧的“減肥神藥”。

而在GLP-1類藥物爆火的當下，輝瑞宣布終止肥胖癥和糖尿病藥物Lotiglipron的臨床開發(fā)，理由是，在中期臨床研究中，服用該藥的患者轉氨酶升高，這是肝細胞受損的信號。在發(fā)布信息當天，輝瑞公司股價盤中一度跌到5.59%。

事實上，GLP-1類藥物的安全性問題已經不是第一次被提出。6月26日，歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）就曾對司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌風險提出審查警告，并要求相關藥企于7月26日前補充說明。據(jù)了解，凡經醫(yī)院開具司美格魯肽、利拉魯肽的患者，在正常情況下均需要檢測甲狀腺健康情況。

在減肥藥賽道已經“卷”到沒對手的諾和諾德最近也被監(jiān)管盯上了。近日有消息稱，諾和諾德旗下兩款非常流行的減肥藥Saxenda與Ozempic正在接受歐盟藥品監(jiān)管機構的調查，此前有多起與該藥物有關的自殺風險報告提交給該監(jiān)管機構。歐洲藥品管理局在一份聲明中表示，該機構正在調查冰島藥品管理局注意到的不良事件，其中包括兩例與Saxenda與Ozempic有關的自殺念頭，另一個與Saxenda有關的自殘想法的案件已經被提交。該機構正在調查那些含有活性成分semaglutide或liraglutide的藥物對患者可能產生的副作用。對此，歐洲藥品管理局表示，該機構將考慮是否將其審查擴展到其他同類藥物，即GLP-1受體激動劑。

頭部企業(yè)停止研發(fā)管線、國際藥品監(jiān)管機構不斷發(fā)出藥物安全警告，這些消息無不沖擊著行業(yè)的神經。

記者注意到，在國外GLP-1賽道上，輝瑞并不占優(yōu)勢。禮來和諾和諾德早已進軍，并且二者的研發(fā)已經由注射液發(fā)展到口服類藥物。諾和諾德5月22日發(fā)布在官網上的實驗結果顯示，接受口服司美格魯肽50 mg治療的患者在68周時，體重降幅達到17.4%。而禮來的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表的題為：Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity的臨床研究論文中所提到的2期臨床試驗也顯示，禮來開發(fā)的口服減肥藥物Orforglipron，在最高劑量用藥36周后，幫助肥胖者平均減重14.7%。

此前有媒體誤解讀稱，輝瑞可能要放棄GLP-1這條賽道。其實并不然，記者注意到，除Lotiglipron外，輝瑞還有一款GLP-1類小分子藥物Danuglipron，并且官方已表示，將繼續(xù)推進Danuglipron的后期開發(fā)。

一位業(yè)內人士向《》記者表示，“此前輝瑞就曾發(fā)布消息稱，其研發(fā)的Lotiglipron、Danuglipron兩條小分子藥物管線將同步進入三期臨床試驗，但最終只會保留一條管線。這兩款小分子藥物針對的是同一靶點，同時開展三期臨床勢必將使成本提高，因此只能根據(jù)實驗表現(xiàn)選擇更優(yōu)的保留?！痹撊耸勘硎?，輝瑞停止研發(fā)一事，最讓業(yè)內感到奇怪的是，其停止研發(fā)的并不是一天給藥兩次的小分子藥物，反而把一天給藥一次的Lotiglipron停了，這一做法超出了業(yè)內預期。

國內藥企雪上加霜

在安全性陰影以及企業(yè)停止研發(fā)的影響下，國內資本和藥企是否會受到沖擊？

國內有哪些企業(yè)布局了減肥藥賽道？據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，海正藥業(yè)（600267）、愛美客（300896）、麗珠集團（000513）等在內的超40家企業(yè)皆在布局減肥賽道。目前，利拉魯肽在中國的專利已經到期，除華東醫(yī)藥此次獲批外，截至2022年7月，國內已有16家開發(fā)利拉魯肽的藥企。司美格魯肽在中國的專利將于2026年到期，目前九源基因、中美華東、麗珠集團均在跟進研發(fā)，并已進入臨床階段。此外，還有部分企業(yè)靠著奧利司他這款減肥藥已經立足該賽道。

這意味著，司美格魯肽將是不少企業(yè)接下來要追趕的焦點。利拉魯肽雖然減肥效果也存在，但是其需要每天注射給藥，而司美格魯肽只需一周一次，且減肥效果明顯。在司美格魯肽競爭中，信達生物走在前列。公司旗下的瑪仕度肽（IBI362）是與禮來制藥共同推進的一款胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動劑。該藥物已在多項臨床研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的減重和降糖療效，預計在2026年上市。

恒瑞醫(yī)藥（600276）在今年6月第83屆美國糖尿病協(xié)會(ADA)科學年會上展出的，一款新型口服小分子GLP-1RA(HRS-7535)的一期研究數(shù)據(jù)涉及減重。研究發(fā)現(xiàn)，在無嚴格限食的情況下，HRS-7535可明顯改善葡萄糖耐量，促進胰島素分泌，減少攝食量。并且在多次遞增劑量（MAD）中，使用HRS-7535的受試者第29天時的體重自基線平均下降4.38kg。

此外，通化東寶（600867）于今年1月發(fā)布公告稱，其全資子公司東寶紫星(杭州)生物醫(yī)藥有限公司取得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)簽發(fā)的關于GLP-1/GIP雙受體激動劑(注射用THDBH121)臨床試驗申請受理通知書。

停掉研發(fā)管線的不止是輝瑞和阿斯利康，國內企業(yè)中，7月1日，翰宇藥業(yè)（300199）公告，已主動撤回利拉魯肽注射液的上市注冊申請。據(jù)了解，華東醫(yī)藥在利拉魯肽注射液項目（含糖尿病適應癥、肥胖或超重適應癥）的研發(fā)投入近3.22億元。而從部分擁有GLP-1類藥物在研管線企業(yè)的2022年報來看，其研發(fā)投入也均有提升。這在醫(yī)藥市場融資難，藥企普遍刪減管線的當下實屬難得。但這也意味著在GLP-1這條賽道上，他們必須取得成果，否則前期投入都將“打水漂”。

除研發(fā)壓力外，糖尿病市場的企業(yè)還面臨著集采的壓力。2021年國家藥品聯(lián)國家藥品聯(lián)采辦關于發(fā)布的《全國藥品集中采購文件（胰島素專項）（GY-YD2021-3）》公告中的集采品種全部中選，價格平均降幅為48%。2022年胰島素集采繼續(xù)開展，國家醫(yī)療保障局也發(fā)布了關于胰島素專項采購的通知，部分以胰島素為核心產品的企業(yè)毛利率出現(xiàn)明顯下降。而安全性問題的再次提出，對于這些企業(yè)來說，無疑是雪上加霜。

GLP-1類藥物未來市場如何？

GLP-1類藥物主要適用于Ⅱ型糖尿病，多發(fā)于成年人，近年來青少年患者人數(shù)也逐漸增多。與Ⅰ型糖尿病患者無法產生胰島素不同，Ⅱ型糖尿病患者的胰島素敏感性下降，機體無法對胰島素作出適當反應。

我國是糖尿病大國，據(jù)CIC灼識咨詢統(tǒng)計，截至2021年，我國共有約1.4億糖尿病患者，占全球成年糖尿病患者人數(shù)的28.6%，而病情得到有效控制的卻僅有0.25億。一方面是由于患者自身知曉率較低，另一方面則是因為目前市面上針對Ⅱ型糖尿病的用藥方案非常復雜，患者依從性差。而GLP-1類藥物，療效優(yōu)異，安全性好，在糖尿病藥物中優(yōu)勢顯著。

此外，自2014年利拉魯肽被美國FDA批準用于肥胖癥治療后，GLP-1被廣泛用于減重。“網紅減肥藥”的頭銜也讓GLP-1類藥物為大眾所熟知。隨著我國經濟的飛速發(fā)展，國民生活水平不斷提升，飲食和生活習慣也發(fā)生了明顯的改變，高油鹽、少運動讓我國超重及肥胖人數(shù)持續(xù)增加。據(jù)智研咨詢預計，未來我國肥胖人數(shù)將保持上升趨勢，2022年中國超重及肥胖人數(shù)將達到2.26億人，預計2025年中國超重及肥胖人數(shù)將突破2.65億人。

肥胖患者不僅容易產生高血壓、高血脂等身體并發(fā)癥，更容易因形體不完美，出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理障礙。因此，不少肥胖患者將目光放在了減肥藥上。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計，2016-2020年，全球減肥藥物市場規(guī)模由18億美元增長至26億美元，CAGR為7.6%；2016-2021年，中國減肥藥物市場規(guī)模由2016年的2.6億元增長至2021年的約30億元，CAGR達50.3%。

而在此前，市面上用于治療肥胖藥物僅有三種：奧利司他（羅氏）、利拉魯肽（諾和諾德）、司美格魯肽（諾和諾德）。中美華東利拉魯肽在超重適應癥上獲批后，將成為全球第二款用于治療肥胖的GLP-1類藥物，國內減肥藥市場也將一改進口藥獨霸的格局。

據(jù)2021 IDF全球糖尿病地圖預測，2030年國內Ⅱ型糖尿病人數(shù)將達到1.48億人。若假設中國市場GLP-1藥物滲透率在2030年達到5%，以此估算，2030年中國GLP-1藥物治療糖尿病的市場空間預計將達到269億元。而在肥胖治療市場上，智研咨詢預測，2030年中國超重及肥胖人數(shù)將達到2.65億人。假設GLP-1在減肥藥物中的滲透率為85%，則可推算出GPL-1藥物在肥胖患者中應用市場空間將達到264億元。兩大市場相加，2030年GLP-1類藥物將有望迎來超500億的市場空間。