999精品,丝袜综合,大陆老熟妇性,中国老女人AV,亚洲精品国产第一区二区三区

一直以來(lái)，創(chuàng)新藥研發(fā)都是“九死一生”的過(guò)程。

據(jù)全球企業(yè)增長(zhǎng)咨詢公司Frost & Sullivan公布的數(shù)據(jù)顯示，全球新藥研發(fā)過(guò)程中，藥物發(fā)現(xiàn)階段的研究成功率為51%，臨床前階段的研究成功率為31.8%。但是一旦進(jìn)入臨床階段，相關(guān)研究成功率就陡降至19.3%。這背后，是臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的不精準(zhǔn)。

每一款新藥背后都是數(shù)億元資金的“堆疊”，其中臨床階段研發(fā)投入尤為巨大。市場(chǎng)亟需一批“趁手”的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ停a(chǎn)出對(duì)新藥臨床試驗(yàn)具有足夠指導(dǎo)意義的臨床前數(shù)據(jù)。

現(xiàn)下，即將在科創(chuàng)板上市的藥康生物(股票代碼：688046)正力圖以自主原研的小鼠模型，解決這一問(wèn)題。

公開信息顯示，藥康生物成立于2017年12月，脫胎于原來(lái)的南京大學(xué)生物研究院。創(chuàng)始人高翔教授曾任南京大學(xué)生物研究院院長(zhǎng)，現(xiàn)兼任國(guó)家遺傳工程小鼠資源庫(kù)主任、國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專家委員會(huì)委員、國(guó)際小鼠表型分析聯(lián)盟指導(dǎo)委員會(huì)委員，擁有20余年實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠模型領(lǐng)域研究及管理經(jīng)驗(yàn)。

成立僅僅4年，藥康生物就建立起全球最大的小鼠品系庫(kù)，數(shù)量超過(guò)MMRRC、Jackson Lab、EMMA等國(guó)際一流小鼠品系資源庫(kù)，一舉扭轉(zhuǎn)這一科研“智能工具”領(lǐng)域進(jìn)口模型卡脖子的現(xiàn)狀。同時(shí)，基于多年的技術(shù)實(shí)踐，藥康生物也正在打造“真實(shí)世界”概念，創(chuàng)制出更加貼近真實(shí)世界的小鼠模型，改變現(xiàn)有的臨床前試驗(yàn)動(dòng)物模型生態(tài)。

藥康生物各業(yè)務(wù)板塊市場(chǎng)地位

還原新藥研發(fā)試驗(yàn)“真實(shí)世界”

“現(xiàn)有小鼠模型的局限性導(dǎo)致了新藥開發(fā)的高失敗率?！比A泰證券即在研報(bào)中如此分析新藥研發(fā)的癥結(jié)。

在華泰證券看來(lái)，現(xiàn)有小鼠模型在藥物研發(fā)方面起到重要作用，但當(dāng)前藥物研發(fā)成功率仍然較低。具體而言，現(xiàn)有小鼠模型大多為近交系背景，品系內(nèi)部個(gè)體之間具有高度一致性和遺傳穩(wěn)定性，雖有助于減少干擾變量，但面臨缺乏遺傳多樣性的問(wèn)題。

另外，現(xiàn)有模型經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期人工選擇，與真實(shí)世界中小鼠存在差異。因此臨床前有效的藥物在臨床階段很有可能因?yàn)槿狈︶槍?duì)多樣性患者的能力而失敗，尤其在針對(duì)神經(jīng)及精神類疾病、心血管疾病、肥胖、糖尿病、NASH等復(fù)雜性狀疾病時(shí)存在“短板”。

如何開發(fā)一種既存在多樣性，又可以應(yīng)用于藥物研發(fā)的小鼠？藥康生物認(rèn)為，問(wèn)題的答案或在“野生鼠”身上。

一般而言，野生小鼠在自然環(huán)境中生存，積累了大量基因突變，遺傳多樣性遠(yuǎn)高于實(shí)驗(yàn)室近交系小鼠，包括單核苷酸多態(tài)性、序列的缺失和重復(fù)等，因此成為豐富現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物基因庫(kù)、更好進(jìn)行疾病機(jī)理研究和新藥研發(fā)的重要手段。

在這種背景下，藥康生物啟動(dòng)了“真實(shí)世界小鼠”計(jì)劃，以基因修飾的野生型小鼠為核心之一，力圖塑造出能夠還原真實(shí)世界情況的小鼠模型，提升研發(fā)成功率，繼而帶來(lái)市場(chǎng)需求的跨越式提升。

不過(guò)，問(wèn)題依然存在。野生小鼠具有來(lái)源不穩(wěn)定、存在微生物風(fēng)險(xiǎn)以及繁育難度較大等問(wèn)題，如何對(duì)相關(guān)小鼠模型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，滿足新藥研發(fā)對(duì)模型的標(biāo)準(zhǔn)化要求，成為“真實(shí)世界小鼠”研發(fā)的一大阻礙。

對(duì)此，藥康生物選擇通過(guò)構(gòu)建染色體置換系(CSSs)，以野外捕捉的野生小鼠不斷與近交系小鼠交配和篩選，培育出僅有一條染色體與受體近交系不同的新的近交系。公司通過(guò)單次Cre/loxp重組實(shí)現(xiàn)單條染色體94.1%倒置，長(zhǎng)度89.7Mb，系目前有據(jù)可查的單次倒置最大長(zhǎng)度。

以藥康生物最新發(fā)布的750胖墩鼠(品系全稱：B6-Chr1YP1)為例，該類小鼠常規(guī)飲食(非高脂飲食誘導(dǎo))8周齡后即表現(xiàn)出自發(fā)肥胖表型，且膽固醇水平顯著升高，瘦素和胰島素也明顯升高，表現(xiàn)出一定程度的瘦素和胰島素抵抗。與現(xiàn)有的疾病模型(DIO、BKS-db、B6-ob)相比更接近人類肥胖病程的發(fā)展，可應(yīng)用于肥胖、高血脂、脂肪肝等代謝性疾病的研究。

傳統(tǒng)的肥胖模型小鼠常采用基因突變或飲食誘導(dǎo)，這些基因突變?cè)谌巳褐袑?shí)際上非常罕見(jiàn)，飲食誘導(dǎo)也存在變異性大、誘導(dǎo)時(shí)間長(zhǎng)的問(wèn)題。“真實(shí)世界小鼠”計(jì)劃中的750胖墩鼠無(wú)需飲食誘導(dǎo)，引入自然突變，為解析新的信號(hào)通路和疾病機(jī)制提供了新資源，也為臨床前相關(guān)藥物評(píng)價(jià)提供了新的模型選擇，為降低臨床前與臨床藥物測(cè)試差異帶來(lái)新的契機(jī)。

締造小鼠模型行業(yè)新標(biāo)準(zhǔn)

在此次科創(chuàng)板IPO過(guò)程中，藥康生物也將打造“真實(shí)世界小鼠”計(jì)劃提升到了新的戰(zhàn)略高度。上市募集資金中的一部分即將用于“真實(shí)世界動(dòng)物模型研發(fā)及轉(zhuǎn)化平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目”，總投資金額超過(guò)2.3億元人民幣。

“動(dòng)物模型是生命科學(xué)研究和新藥開發(fā)的‘試管’，根據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)需求構(gòu)建合適的動(dòng)物模型能夠幫助人們高效開展基礎(chǔ)研究和各類疾病機(jī)理分析。”在藥康生物看來(lái)，近年來(lái)，復(fù)雜性狀疾病和共生微生物研究已成為熱門科研方向，這些研究要求動(dòng)物模型對(duì)真實(shí)世界具有更高的仿真模擬能力。

按照計(jì)劃，藥康生物“真實(shí)世界動(dòng)物模型研發(fā)及轉(zhuǎn)化平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目”將不單單包括野生型小鼠，也包括無(wú)菌小鼠的研發(fā)、制備和供應(yīng)，并將制備和供應(yīng)多種無(wú)菌級(jí)基因工程小鼠模型，由特定菌群誘導(dǎo)的菌群人源化小鼠、菌群疾病模型和野生型小鼠疾病模型，建立真實(shí)世界動(dòng)物模型資源庫(kù)。與此同時(shí)，相應(yīng)的共生微生物研究，及小鼠定制繁育、功能藥效分析技術(shù)也在包含在公司的大戰(zhàn)略當(dāng)中。

能夠快速開啟“真實(shí)世界小鼠”計(jì)劃，也源于藥康生物多年的積累。

招股書數(shù)據(jù)顯示，截至2021上半年公司已累計(jì)形成約20000種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的商品化小鼠模型，品系資源數(shù)量穩(wěn)居行業(yè)前列，具有核心技術(shù)與資源稟賦雙重壁壘。

其中，在基礎(chǔ)科研和藥物研發(fā)最常見(jiàn)的基因敲除小鼠領(lǐng)域，藥康生物就建立了全球最大的基因敲除小鼠品系庫(kù)，2019年大規(guī)模開展小鼠編碼基因全敲除計(jì)劃，旨在預(yù)先構(gòu)建小鼠所有2萬(wàn)余個(gè)蛋白編碼基因KO和CKO小鼠品系庫(kù)。

另外，鑒于人和小鼠的靶基因常存在同源度不高的問(wèn)題，在新藥研發(fā)過(guò)程中也常常需要用到基因人源化小鼠。藥康生物也在過(guò)去數(shù)年中開發(fā)了大量、完備的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)人源化小鼠品系庫(kù)。

“現(xiàn)有小鼠模型因?yàn)檫z傳背景單一、與真實(shí)世界小鼠差距較大等原因，限制了創(chuàng)新藥開發(fā)的效率，而靈長(zhǎng)類動(dòng)物因?yàn)閭惱韱?wèn)題，不適用于臨床前研究。藥康生物的真實(shí)世界小鼠模型有望同時(shí)解決這兩個(gè)缺陷，解決現(xiàn)有藥物開發(fā)低效率的問(wèn)題，繼而在藥物研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)?！比A泰證券即預(yù)測(cè)稱，“公司(藥康生物)未來(lái)有望成為新的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定者。”