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(資料圖片僅供參考)

今日，《自然》子刊Nature Medicine公布了一項溶瘤病毒2期臨床試驗的亮眼成果！手術(shù)前接受溶瘤病毒與化療的組合治療后，更多三陰性乳腺癌（TNBC）患者手術(shù)切除組織中的癌細胞消失，且近90%患者在手術(shù)進行后的兩年沒有疾病復(fù)發(fā)。這對于罹患素來缺乏有效治療方案并以“最具侵略性”乳腺癌著稱的TNBC患者而言，無疑是一項振奮人心的好消息。

溶瘤病毒的腫瘤打擊戰(zhàn)略

T-VEC（商品名：Imlygic）是一款由安進（Amgen）研發(fā)、首個獲FDA批準用以局部注射治療黑色素瘤的病毒療法。這類溶瘤病毒療法打擊腫瘤的直接手段，便是通過感染癌細胞后在里面進行大量復(fù)制，導(dǎo)致癌細胞破裂死亡。這種抗腫瘤方式對于健康細胞的影響不大，這是因為健康細胞具有正常的抗病毒抵御機制，因此可以通過啟動干擾素（IFN）反應(yīng)來對抗病毒。癌細胞通常缺乏這種機制，因此病毒能夠在其中無限制地繁殖。而科學家也刻意對構(gòu)成T-VEC的1型單純皰疹病毒（HSV）進行修飾，使其對干擾素的作用更為敏感，以此來降低對健康細胞的影響。

除了直接攻擊癌細胞外，T-VEC病毒也能刺激患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。當T-VEC病毒在癌細胞內(nèi)復(fù)制時，會同時表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。這種蛋白會隨著癌細胞最終的破裂而被釋放至腫瘤微環(huán)境中，進而刺激臨近的免疫細胞聚集并活化攻擊癌細胞。而隨著癌細胞的破裂，各種腫瘤蛋白也隨之被釋放，免疫系統(tǒng)也因此能夠辨認許多腫瘤相關(guān)抗原并對其產(chǎn)生記憶，從而可能避免未來癌癥的復(fù)發(fā)。

溶瘤病毒助力現(xiàn)有化療方案治療TNBC

過去的試驗發(fā)現(xiàn)，當TNBC患者腫瘤內(nèi)含有較多浸潤的淋巴細胞時，患者對于化療作為新輔助療法的應(yīng)答性較好。由于溶瘤病毒具有募集免疫細胞至腫瘤的能力，因此研究人員便思考是否化療與溶瘤病毒療法組合可以改善TNBC患者的治療。在這項試驗中，共招募了37位II、III期的TNBC患者，在接受手術(shù)移除腫瘤之前，他們皆進行長達12周的化療，并在同時接受了數(shù)次T-VEC病毒注射至其腫瘤內(nèi)。研究人員在第6周時采集病患腫瘤活檢組織并在手術(shù)后取下其腫瘤進行分析。所有患者在手術(shù)完成后持續(xù)接受標準療法治療。

當研究人員對活檢組織進行分析時發(fā)現(xiàn)，有許多殺傷T細胞浸潤至腫瘤內(nèi)，這是T-VEC病毒作用的標志。此外，有45.9%接受T-VEC與化療組合療法的患者在完成治療時，其腫瘤中沒有發(fā)現(xiàn)活的癌細胞。這項數(shù)值在過去僅接受化療的患者身上僅約15-30%。而有達89%接受組合療法的患者，在兩年后沒有疾病復(fù)發(fā)。而以往僅接受化療新輔助治療的患者這一數(shù)值只有60%?，F(xiàn)今TNBC的標準療法是化療與PD-1抑制劑Keytruda構(gòu)成的組合療法，接受此療法TNBC患者的三年無復(fù)發(fā)率約為84%。“如果試驗中患者的無復(fù)發(fā)率能夠維持的話，這項溶瘤病毒組合療法將可媲美現(xiàn)今的Keytruda標準療法?！闭撐牡牡谝慌c通訊作者，莫菲特癌癥中心乳腺癌醫(yī)學專家Hatem Soliman博士說道。

這項試驗于2017年5月啟動，在當時Keytruda尚未成為TNBC的標準療法，因此研究人員并未將Keytruda納入試驗設(shè)計。由于溶瘤病毒激發(fā)患者產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)的機制與Keytruda迥異，因此這兩類免疫療法的合并將可能產(chǎn)生協(xié)同作用，進而更有效地治療患者。值得一提的是，限制病患使用Keytruda這類免疫檢查點抑制劑治療的主要因素，在于此藥物激活的免疫細胞也可能攻擊患者的健康細胞。而由于溶瘤病毒激發(fā)免疫反應(yīng)是基于不同的機制，因此不會產(chǎn)生這類自身免疫毒性反應(yīng)。這讓醫(yī)生有機會通過使用兩者的組合療法，降低化療或免疫檢查點抑制劑的使用量，進而在達到同樣治療效果的同時，降低在患者身上的副作用。因此這項研究提供了未來TNBC患者進行溶瘤病毒-化學免疫療法的理論基礎(chǔ)。

北卡羅來納大學Lineberger綜合癌癥中心的乳腺癌專家Yara Abdou博士在給行業(yè)媒體STAT的郵件當中指出，這項試驗是TNBC治療領(lǐng)域急需的一項進展?！懊庖忒煼ㄊ荰NBC治療領(lǐng)域上一項重要的突破，然而患者所產(chǎn)生的免疫相關(guān)毒性限制了這項療法的益處。因此在我們降低對化療依賴性的同時，亦急需優(yōu)化現(xiàn)有的免疫療法?！盇bdou博士說道。

雖然這項試驗展現(xiàn)了溶瘤病毒療法在TNBC治療上的潛力，然而值得注意的是，這是一項沒有對照組的單臂試驗，因此試驗結(jié)果仍需通過大型的隨機試驗進行進一步的驗證。此外，過去的臨床2期試驗發(fā)現(xiàn)T-VEC單藥療法對治療乳腺癌并不具益處，且T-VEC與Keytruda的組合在一項大型、治療黑色素瘤的臨床3期試驗中也未獲得預(yù)期的療效。雖然在改善TNBC患者預(yù)后的路上仍長途漫漫，但這項試驗結(jié)果無疑地指出TNBC免疫療法改善的潛在方向。讓我們期待研究人員能夠早日獲得突破性的試驗結(jié)果，造福更多TNBC甚至其他種類的癌癥患者。