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導(dǎo)語：根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌新增人數(shù)達(dá) 226 萬，首次超過肺癌，成為全球第一大癌癥。值得關(guān)注的是，我國乳腺癌發(fā)病和死亡人數(shù)均處于世界首位，其發(fā)病率亦連續(xù)多年高居首位，嚴(yán)重威脅女性的生命健康。現(xiàn)代乳腺癌的治療模式綜合了手術(shù)、系統(tǒng)治療和放療等多種治療方式。其中，根據(jù)腫瘤分期、分子分型等因素制定的個(gè)體化新輔助化療方案使乳腺癌的療效逐漸提高，使更多患者獲得滿意的療效。此外，近年來抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）異軍突起，作為將細(xì)胞毒性分子/藥物通過連接子（Linker）連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構(gòu)成的復(fù)合體，兼具小分子與抗體藥物的雙重優(yōu)勢(shì)，為HER-2 表達(dá)乳腺癌的治療帶來令人欣喜的前景。今年1月18日，國家醫(yī)療保障局發(fā)布公告將抗HER-2生物制劑恩美曲妥珠單抗（赫賽萊 ），又叫T-DM1，作為中國首個(gè)乳腺癌ADC藥物納入醫(yī)保，拉開我國乳腺癌治療ADC時(shí)代的帷幕。隨著乳腺癌治療理念的逐漸更新，新輔助治療方案的日新月異，用于輔助治療的化療、靶向、內(nèi)分泌及免疫藥物層出不窮，種種變化為臨床醫(yī)生提供更多選擇的同時(shí)，也浮現(xiàn)諸多值得關(guān)注的問題。

為幫助臨床乳腺專科醫(yī)生深入了解乳腺癌最新進(jìn)展，使廣大乳腺癌患者獲益，中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)發(fā)起《新醫(yī)保，新未“萊”》系列專家訪談，邀請(qǐng)業(yè)內(nèi)頂級(jí)專家共同發(fā)聲，暢談我國乳腺癌發(fā)展、描繪患者生命新藍(lán)圖。本期我們邀請(qǐng)到中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院史艷俠教授、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳文艷教授以及天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院汪旭教授，現(xiàn)將訪談內(nèi)容整理如下，供讀者學(xué)習(xí)交流。

(資料圖片僅供參考)

史艷俠 教授

中山大學(xué)腫瘤防治中心

教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科副主任

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事

中國抗癌協(xié)會(huì)青年常務(wù)理事

中國老年保健協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)主委

中國抗癌協(xié)會(huì)少見病及原發(fā)灶不明腫瘤專委會(huì)副主委

中國抗癌協(xié)會(huì)臨床化療專業(yè)委員會(huì)常委，青委會(huì)常務(wù)副主委

廣東省抗癌協(xié)會(huì)多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主委

廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)秘書長(zhǎng)兼青委會(huì)主委

廣東省胸部腫瘤防治研究會(huì)乳腺癌分會(huì)副主任委員

廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺癌分會(huì)副主任委員

腦轉(zhuǎn)移HER-2陽性乳腺癌患者預(yù)后不佳，恩美曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)生存成為有效“武器”

論壇報(bào)：HER-2陽性乳腺癌合并腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，患者一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，病情發(fā)展迅速，且療效不佳，總體預(yù)后較差。目前HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀如何？

史艷俠教授：顱腦是HER-2陽性晚期乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位之一。部分學(xué)者認(rèn)為這可能歸因于現(xiàn)有抗HER-2治療手段的進(jìn)步，使得外周HER-2陽性癌細(xì)胞被清除，神經(jīng)中樞成為癌細(xì)胞的避難所。約有30%~57%HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移時(shí)間較激素受體陽性的患者更早。HER-2陽性MBC患者首發(fā)轉(zhuǎn)移事件為腦轉(zhuǎn)移的占比為8%，診斷腦轉(zhuǎn)移后中位總生存期（OS）約2年，高達(dá)50%的患者死于腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展。腦轉(zhuǎn)移是HER-2陽性乳腺癌預(yù)后不良的重要因素。

HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療取得長(zhǎng)足的進(jìn)展，一些藥物已成為現(xiàn)階段治療MBC腦轉(zhuǎn)移的有力武器。伴腦轉(zhuǎn)移HER-2陽性乳腺癌患者OS為37.7個(gè)月，遠(yuǎn)低于不伴腦轉(zhuǎn)移的患者（最佳治療方案的OS已超過5年）。藥物治療在腦轉(zhuǎn)移HER-2陽性乳腺癌的綜合治療中占據(jù)重要地位。無臨床癥狀或發(fā)展較慢的腦轉(zhuǎn)移患者，可以優(yōu)先考慮藥物治療，至患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀后再行局部放射治療。有癥狀且病情進(jìn)展迅速、病灶為孤立性或小于等于3個(gè)的腦轉(zhuǎn)移患者，建議盡快行局部治療。

恩美曲妥珠單抗、小分子TKI及大分子單克隆藥物等均可延緩HER-2陽性腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者病情進(jìn)展，改善患者生存?，F(xiàn)階段，醫(yī)生能夠更加從容地制定腦轉(zhuǎn)移患者的全身治療方案并在必要的時(shí)候聯(lián)合以放療為主的局部治療，使患者獲得更長(zhǎng)生存，擁有更高質(zhì)量的生活品質(zhì)。

恩美曲妥珠單抗用于HER-2陽性乳腺癌凸顯優(yōu)越，治療腦轉(zhuǎn)移患者兼顧療效與安全

論壇報(bào)：請(qǐng)您簡(jiǎn)要介紹一下恩美曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究，并對(duì)未來的研究與臨床應(yīng)用進(jìn)行展望。

史艷俠教授：III期EMILIA研究使恩美曲妥珠單抗成為HER-2陽性MBC二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，獲得FDA批準(zhǔn)并被納入指南，是一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床研究，確立了抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在HER-2陽性乳腺癌治療中的優(yōu)越性。EMILIA研究顯示，恩美曲妥珠單抗和拉帕替尼+卡培他濱治療基線時(shí)合并腦轉(zhuǎn)移HER-2陽性乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS)相似，但恩美曲妥珠單抗組患者mOS更長(zhǎng)，達(dá)26.8個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)61.8%。

恩美曲妥珠單抗主要由曲妥珠單抗和小分子微管抑制劑DM1偶聯(lián)而成，是單抗與細(xì)胞毒化療藥物的結(jié)合體，既靶向針對(duì)HER-2陽性的乳腺癌細(xì)胞，同時(shí)又能夠發(fā)揮化療特異性細(xì)胞毒的高效殺傷作用。相較于TKI類藥物，恩美曲妥珠單抗在機(jī)制上具有一定的優(yōu)勢(shì)。恩美曲妥珠單抗可實(shí)現(xiàn)全方位HER-2及其相關(guān)通路的靶向阻斷及高效的殺傷作用，并且不受PIK3CA基因突變的影響，同時(shí)可誘導(dǎo)ADCC效應(yīng)激發(fā)長(zhǎng)期免疫，這可能是ADC類藥物在EMILIA研究中能夠獲得更長(zhǎng)OS的潛在機(jī)制。

恩美曲妥珠單抗應(yīng)用于多線治療后也可獲益。III期TH3RESA研究顯示，恩美曲妥珠單抗用于經(jīng)曲妥珠單抗、拉帕替尼治療后的患者可顯著改善mOS和mPFS。亞組分析表明，恩美曲妥珠單抗針對(duì)無癥狀或接受治療的腦轉(zhuǎn)移患者均有與總?cè)巳阂恢碌墨@益趨勢(shì)。

KAMILLA研究則是目前腦轉(zhuǎn)移人群中樣本量最大的單臂、多中心、IIIb期臨床研究。結(jié)果顯示，不論患者既往是否接受放療，均觀察到恩美曲妥珠單抗治療后產(chǎn)生臨床意義的抗腫瘤活性，且經(jīng)恩美曲妥珠單抗治療的398例腦轉(zhuǎn)移患者，mPFS為5.5個(gè)月，mOS長(zhǎng)達(dá)18.9個(gè)月。該研究再次驗(yàn)證了恩美曲妥珠單抗在腦轉(zhuǎn)移亞組人群中良好的療效和安全性。

以上研究結(jié)果使得臨床醫(yī)生對(duì)于恩美曲妥珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移MBC患者信心倍增。期待未來有更多聯(lián)合治療研究，在控制腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展的同時(shí)能夠延長(zhǎng)患者免放療時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。

陳文艷 教授

南昌市人民醫(yī)院

南昌市人民醫(yī)院乳腺內(nèi)科 主任

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專委會(huì) 委員

中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 委員

長(zhǎng)江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟 副主委

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病規(guī)范化診治江西培訓(xùn)基地 候任主委

江西抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專委會(huì)青委會(huì) 主委

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病專委會(huì)乳腺癌多學(xué)科診療學(xué)組 副主委

江西省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)乳腺腫瘤分會(huì) 副主委

抗HER-2陽性二線藥物選擇豐富，綜合考量

論壇報(bào)：我國HER2陽性乳腺癌中PIK3CA突變患者的現(xiàn)狀如何？TKI治療PIK3CA基因突變的晚期乳腺癌療效顯著下降，您如何看待這一現(xiàn)象？

論壇報(bào)：曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽性晚期乳腺癌的二線治療是近年來臨床研究的熱點(diǎn)，目前二線治療都有哪些選擇？醫(yī)生在選擇治療方案時(shí)應(yīng)衡量哪些因素？

陳文艷教授：目前曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的“妥妥雙靶”方案在抗HER-2一線治療中地位穩(wěn)固，一直被挑戰(zhàn)，從未被超越。相較之下，抗HER-2二線治療的“優(yōu)選之爭(zhēng)”就顯得異常激烈。除了TKI與ADC兩類藥物孰優(yōu)孰劣的比較、每類藥物還有多種選擇，導(dǎo)致治療選擇豐富，同時(shí)也增加了醫(yī)生臨床決策的難度。因此，臨床醫(yī)生在為患者制定用藥方案時(shí)，需要考慮多方面因素，包括但不限于患者的病史特點(diǎn)、全身情況、腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移部位、治療耐受性、經(jīng)濟(jì)因素等等。

作為臨床用藥的重要考量因素，患者自我報(bào)告結(jié)局受到了越來越多臨床醫(yī)生的關(guān)注。不良反應(yīng)分為可感知不良反應(yīng)和不可感知不良反應(yīng)。如果藥物的可感知不良反應(yīng)較大，患者往往難以堅(jiān)持足量、全療程的治療，甚至?xí)孕型Ｋ?，放棄治療。即使藥物本身的有效率高，也無法實(shí)現(xiàn)預(yù)期的效果。舉例來說，恩美曲妥珠單抗的不良反應(yīng)主要是血小板減少，屬于不可感知不良反應(yīng)，在醫(yī)生密切監(jiān)測(cè)的情況，患者可堅(jiān)持用藥。但小分子TKI高發(fā)的腹瀉和卡培他濱的手足綜合征都屬于可感知不良反應(yīng)，患者耐受差，治療依從性下降，從而影響療效。因此，從臨床管理難度和患者依從性方面來說，恩美曲妥珠單抗的優(yōu)勢(shì)更為明顯。

療效、安全、經(jīng)濟(jì)缺一不可，恩美曲妥珠單抗全面領(lǐng)先

論壇報(bào)：吡咯替尼與恩美曲妥珠單抗均在二線治療的優(yōu)先推薦方案中，國內(nèi)外也正在開展許多關(guān)于二線治療療效的研究，您如何看待這些研究？從中我們可以得到什么啟示？

陳文艷教授：臨床中針對(duì)HER-2陽性乳腺癌二線治療的研究繁多，最具代表性的是以恩美曲妥珠單抗為試驗(yàn)組的EMILIA研究，以及以吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱為試驗(yàn)組的PHOEBE研究，這兩項(xiàng)研究的對(duì)照組均為拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。前者全球入組991例患者，其中亞洲患者158例，后者亞洲患者入組267例。雖然不同研究之間難以直接進(jìn)行比較，但兩組研究的患者基線基本一致，在研究結(jié)果上可以為我們提供一些參考。兩項(xiàng)研究中，實(shí)驗(yàn)組均有PFS顯著獲益，分別為9.6個(gè)月vs.6.4個(gè)月、12.5個(gè)月vs.6.8個(gè)月。在OS獲益方面，PHOEBE研究的OS數(shù)據(jù)尚未成熟，EMILIA研究的中位OS已達(dá)到，30.9個(gè)月vs.25.1個(gè)月（HR=0.68，p＜0.01）。在≥3級(jí)不良反應(yīng)方面，恩美曲妥珠單抗主要表現(xiàn)為血小板減少，在亞洲人群中達(dá)到39.3%，吡咯替尼聯(lián)合組則主要表現(xiàn)為腹瀉（31%）和手足綜合征（16%）。

此外，一項(xiàng)I期研究旨在探索吡咯替尼治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性、耐受性等，對(duì)ctDNA和腫瘤樣本基因組DNA進(jìn)行新一代測(cè)序。結(jié)果表明，PIK3CA和TP53是在18例可獲得血液樣本的患者ctDNA中檢測(cè)到的兩個(gè)最常見的突變基因。其中8例PIK3CA或TP53突變患者均對(duì)吡咯替尼治療相對(duì)不敏感，最佳反應(yīng)為疾病穩(wěn)定（SD）或疾病進(jìn)展（PD）。相反，10例野生型PIK3CA和TP53患者的ORR顯著增高（6/10[60.0%]；P=0.013; )。野生型PIK3CA和TP53患者的放射學(xué)mPFS顯著長(zhǎng)于PIK3CA或TP53突變患者（46.1周 vs 14.9周；P =0.015)。研究提示，接受吡咯替尼治療的PIK3CA或TP53突變患者獲益較差。從機(jī)制上看，吡咯替尼僅僅抑制了HER1、HER2和HER4胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，難以實(shí)現(xiàn)全方位的靶向阻斷。與TKI不同，恩美曲妥珠單抗胞內(nèi)細(xì)胞毒作用使得其療效不受HR+、PIK3CA突變、PTEN表達(dá)水平下降影響，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降。

相信隨著此次恩美曲妥珠單抗納入醫(yī)保、經(jīng)濟(jì)性與可及性進(jìn)一步提高，HER-2陽性乳腺癌患者將迎來更好的生存預(yù)后和生存質(zhì)量。

汪旭 教授

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，副主任醫(yī)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺疾病專委會(huì)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤心臟病學(xué)專委會(huì)委員

天津市抗癌協(xié)會(huì)多原發(fā)和不明原發(fā)惡性腫瘤專委會(huì)副主任委員

北京乳腺病防治學(xué)會(huì)內(nèi)科專委會(huì)委員

美國Moffitt癌癥中心訪問學(xué)者

參與多項(xiàng)抗癌新藥的臨床研究

參與《乳腺腫瘤學(xué)》及《乳腺腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》的編寫。

醫(yī)保為患者減負(fù)，?；颊呓】?，促醫(yī)學(xué)發(fā)展

論壇報(bào)：目前已有多種乳腺癌治療藥物進(jìn)入醫(yī)保目錄，您認(rèn)為藥物被納入醫(yī)保后會(huì)對(duì)制定治療方案產(chǎn)生什么影響？

汪旭教授：WHO最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球每年乳腺癌新發(fā)病例數(shù)已達(dá)226萬，第一次超過肺癌，成為最高發(fā)的癌種。值得關(guān)注的是，中國是乳腺癌新發(fā)病例數(shù)最多的國家，雖然我國乳腺癌發(fā)病率不是全世界最高的，但因?yàn)橹袊丝诨鶖?shù)大，所以我國乳腺癌的發(fā)病絕對(duì)數(shù)排在世界第一。不過，從總體來看，乳腺癌的預(yù)后較好，乳腺癌的治療手段也比較豐富，包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療、免疫治療等等?；仡櫧陙砣橄侔┲委煹倪M(jìn)展，最引人矚目的就是抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）靶向治療領(lǐng)域。隨著曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、TKI、ADC等藥物的陸續(xù)問世，靶向治療的重要性日益凸顯。

不得不承認(rèn)的是，為患者制定治療方案時(shí)，除了考慮患者的病情、一般情況、是否有合并癥及既往治療情況等，經(jīng)濟(jì)能力也是需要被考慮的指標(biāo)。越來越多的治療藥物進(jìn)入醫(yī)保，能夠極大地緩解患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。得益于政府和政策的支持，醫(yī)保不僅保障了人民群眾的健康，也使醫(yī)生選擇范圍越來越廣，手中的治療“武器”越來越多。醫(yī)保政策對(duì)患者、醫(yī)生及中國醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展都起到了非常重要的作用?！敖】抵袊?030”戰(zhàn)略要求我們不斷改善癌癥患者的生存狀況，而更多治療藥物被納入醫(yī)保目錄是實(shí)現(xiàn)這一愿景的關(guān)鍵之一。

總生存獲益，療效與安全雙重保障

論壇報(bào)：最近更新的醫(yī)保目錄填補(bǔ)了乳腺癌ADC藥物的空白——恩美曲妥珠單抗被納入醫(yī)保目錄。請(qǐng)您簡(jiǎn)單介紹一下ADC藥物，并展望一下ADC藥物的前景。

汪旭教授： ADC的設(shè)想最初來自于德國免疫學(xué)家Paul Ehrlich，一百多年前他將ADC藥物形象地稱為“magic bullet（魔法子彈）”，即把抗體和細(xì)胞毒藥物整合起來，靶向進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞中發(fā)揮作用。在實(shí)體瘤領(lǐng)域中，第一個(gè)成功上市的ADC是恩美曲妥珠單抗，又叫T-DM1。恩美曲妥珠單抗療效出色，目前在中國醫(yī)保目錄中有兩個(gè)適應(yīng)癥，一個(gè)是曲妥珠單抗耐藥HER-2陽性晚期乳腺癌，另一個(gè)是HER-2陽性早期乳腺癌新輔助治療后未達(dá)到病理完全緩解（non-pCR）患者的輔助強(qiáng)化治療。

HER-2陽性早期乳腺癌適應(yīng)癥的獲批是基于KATHERINE研究，該研究納入經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療后手術(shù)病理non-pCR的患者，術(shù)后輔助治療隨機(jī)分為曲妥珠單抗組和恩美曲妥珠單抗組，結(jié)果顯示相較于曲妥珠單抗組，恩美曲妥珠單抗組患者的3年無病生存率提高了11.3%，乳腺癌侵襲性復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了50% 。

EMILIA研究顯示，與既往的標(biāo)準(zhǔn)治療——拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，恩美曲妥珠單抗顯著不僅改善了患者的中位無進(jìn)展生存期，更重要的是，還為接受曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性晚期乳腺癌患者帶來了總生存獲益。不是每個(gè)藥物都能取得總生存優(yōu)勢(shì)，取得總生存獲益意味著這個(gè)藥物具有確切的療效。因此，基于EMILIA研究結(jié)果，恩美曲妥珠單抗當(dāng)年即被列為國際指南中曲妥珠單抗耐藥患者的首選。恩美曲妥珠單抗不只用于HER-2陽性晚期乳腺癌二線治療。TH3RESA研究顯示，在既往接受≥2種抗HER-2靶向治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，恩美曲妥珠單抗相比醫(yī)生選擇的治療同樣可以改善患者的總生存。此外，在一線治療方面，MARIANNE研究顯示恩美曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合帕妥珠單抗方案的中位無進(jìn)展生存均不劣于曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物。所以，眾多研究均驗(yàn)證了恩美曲妥珠單抗是兼具療效與安全性的治療選擇。

ADC藥物是如今乳腺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。ADC單藥治療已在臨床中“大顯身手”，ADC藥物與免疫治療等其他藥物聯(lián)合的相關(guān)研究也在相繼開展，期待未來ADC藥物在聯(lián)合治療中能取得超越ADC單藥的效果，為更多患者帶來福音。