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在大部分人的印象里，作為抵御病毒入侵的重要工具，疫苗是需要接種多劑次的，有首針和加強(qiáng)針之分。

但是來自世界衛(wèi)生組織 （WHO） 的一紙建議，打破了人們的這種認(rèn)知。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織免疫戰(zhàn)略專家組 （SAGE） 的意見，只接種1劑次人乳頭瘤病毒 （HPV） 疫苗，可以產(chǎn)生和2-3劑次同樣的免疫效果，可有效預(yù)防由HPV感染引起的宮頸癌。

一石激起千層浪。4月14日，國內(nèi)HPV疫苗概念股應(yīng)聲大跌，「HPV疫苗3針可只打1針」「HPV疫苗只打1針效果有待證實(shí)」等相關(guān)話題迅速?zèng)_上熱搜。

已經(jīng)接種完1針，還用接種第2針嗎？眾多網(wǎng)友在話題下陷入疑惑……

「從疫苗的作用機(jī)制和現(xiàn)役疫苗的接種程序來看，宮頸癌疫苗作為一種非活疫苗、一種重組蛋白疫苗，其只接種1劑的程序是非同尋常的。」 疫苗專家陶黎納對(duì)健康界表示。

理論上而言，多數(shù)疫苗至少需要接種2劑，首劑是初次免疫，后續(xù)劑次是加強(qiáng)免疫，加強(qiáng)免疫產(chǎn)生的抗體，一般會(huì)比初次免疫高很多。

活疫苗由于模擬自然感染，其免疫效果會(huì)更好，存在只接種1劑的情況，例如甲肝活疫苗、噴鼻流感活疫苗、風(fēng)疹疫苗等；非活疫苗普遍接種2-4劑。

「但實(shí)踐第一，理論第二?！固绽杓{補(bǔ)充道，世界衛(wèi)生組織這次推薦宮頸癌疫苗1劑程序，并且用了「堅(jiān)實(shí)保護(hù)」這樣一錘定音的說法，一定是掌握了大量實(shí)踐證據(jù)后深思熟慮的結(jié)果，「我愿意支持之」。

「作為全球衛(wèi)生政策的制定者，世界衛(wèi)生組織在目前并不緊迫的情況下，發(fā)布這樣一條建議，一定是基于臨床研究的結(jié)果，我認(rèn)為其結(jié)論是可信的?！挂呙缧袠I(yè)資深人士林詠昭 （化名） 也對(duì)健康界表示。

然而，一眾HPV疫苗企業(yè)卻并不這么認(rèn)為。

全球疫苗巨頭默沙東稱，單劑次HPV疫苗方案存在很大的不確定性，目前其對(duì)某些HPV相關(guān)癌癥和疾病的長期保護(hù)力數(shù)據(jù)非常有限，同時(shí)，也沒有數(shù)據(jù)顯示，其對(duì)HPV引發(fā)的非宮頸癌的癌癥以及對(duì)其他部分群體如男性和免疫受損人群的有效性。

此外，默沙東總部發(fā)言人指出，世衛(wèi)免疫戰(zhàn)略專家組的高級(jí)別建議草案不是最終建議，有待世界衛(wèi)生組織總干事審查。當(dāng)這些報(bào)告在《每周流行病學(xué)記錄》中發(fā)布時(shí)，才被視為最終報(bào)告。

自2022年4月1日起，英國正式調(diào)整15歲以上人群的HPV疫苗接種計(jì)劃，由原來共需接種3針，更改為接種2針，兩針疫苗之間至少間隔6個(gè)月。

「國內(nèi)針對(duì)HPV疫苗的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比國外更加嚴(yán)格，實(shí)際上已經(jīng)用到了防癌的標(biāo)準(zhǔn)，觀察時(shí)間過長。」陶黎納對(duì)健康界說。

他同時(shí)表示，以其對(duì)中國疫苗行業(yè)和監(jiān)管「偏保守」的判斷，幾年內(nèi)中國宮頸癌疫苗說明書上的接種程序不太可能有大的調(diào)整；對(duì)于默沙東等全球疫苗企業(yè)，2-3年內(nèi)改變說明書接種程序的可能性也比較?。坏珜?duì)于個(gè)人來說，按世界衛(wèi)生組織建議的新程序來接種宮頸癌疫苗，比說明書上的接種程序少接種1-2劑，完全可以操作。

爭議之下，1劑次接種方案能夠在我國落地嗎？

關(guān)注健康界 感受醫(yī)療嚴(yán)肅與溫情

1劑次替代3劑次，結(jié)論從何而來？

2009年9月，為了比較2劑和3劑四價(jià)HPV疫苗 （佳達(dá)修） 的保護(hù)效力，世界衛(wèi)生組織 （WHO） 下屬國際癌癥研究機(jī)構(gòu) （IARC） 在印度啟動(dòng)了一項(xiàng)試驗(yàn)。

試驗(yàn)原計(jì)劃募集兩萬名108歲未婚女性，但在募集、接種接近尾聲之時(shí)，另一項(xiàng)HPV疫苗試驗(yàn)報(bào)告了7例與疫苗無關(guān)的死亡。

出于安全考慮，印度政府還是叫停了該試驗(yàn)。

此時(shí)，一部分受試者只打了1針，還有一部分受試者本該打3針，但只打了2針。

暫停接種后，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)自動(dòng)轉(zhuǎn)化為縱向隊(duì)列研究，并按照實(shí)際接種情況重新分為4組：3針組 （4348人；第0天，60天，180+天接種） ，原兩針組 （4980人；第0天，180+天接種） ，3針轉(zhuǎn)2針組 （3452人；第0天，60+天接種） 和1針組 （4949人） 。

后在2013-2015年 （1541人） 和2017-2019年 （3631人） ，研究人員又分別募集了兩批年齡、居住地與上述研究對(duì)象匹配，但沒有打過HPV疫苗的已婚女性作為對(duì)照。

研究流程圖

研究人員每年跟蹤調(diào)查受試者的HPV疫苗再接種情況和患病情況，隨訪將持續(xù)至2026年8月。目前，該試驗(yàn)已獲得10年療效和免疫原性數(shù)據(jù)。

這些臨床數(shù)據(jù)，是世界衛(wèi)生組織提出修改HPV疫苗免疫程序的重要證據(jù)之一。研究者認(rèn)為，第10年數(shù)據(jù)表明， 3種HPV疫苗接種計(jì)劃 （單劑、兩劑（0個(gè)月和6個(gè)月）、3劑） ，都提供相似的超過90%的抗HPV6/18有效率，且疫苗接種后保護(hù)效力至少延續(xù)10年。

各接種組與未接種組HPV感染情況比較

接種疫苗對(duì)HPV16/18（A）和HPV31、33、45（B）的保護(hù)作用

此外，世界衛(wèi)生組織還對(duì)在肯尼亞、坦桑尼亞、哥 斯達(dá)黎加分別開展的3項(xiàng)試驗(yàn)證據(jù)進(jìn)行了審查。

在肯尼亞KEN-SHE試驗(yàn)中，2250例15-20歲女性受試者被隨機(jī)分配到三組：二價(jià) （希瑞適） 、九價(jià) （佳達(dá)修9） 、延遲接種 （接種腦膜炎球菌疫苗） 。結(jié)果表明，單劑希瑞適和佳達(dá)修9疫苗非常有效；兩種疫苗在第18個(gè)月對(duì)HPV6/18持續(xù)感染的疫苗效力為97.5%。

同時(shí)，研究者將單劑疫苗的數(shù)據(jù)與已發(fā)表的兩篇文獻(xiàn) （Joura et al. NEJM. 2015） 、 （Harper et al. Lancet. 2014） 數(shù)據(jù)進(jìn)行了對(duì)比, 認(rèn)為單劑療效估計(jì)與多劑量方案報(bào)告的相似。

坦桑尼亞DoRIS試驗(yàn) 結(jié)果表明，接種希瑞適和佳達(dá)修9疫苗后24個(gè)月，單劑次免疫原性不劣于多劑次接種程序。

哥斯達(dá)黎加HPV疫苗 （CVT） 試驗(yàn) 結(jié)果表明，在希瑞適單劑量給藥后，所有受試者體內(nèi)HPV-16和HPV-18抗體水平持續(xù)數(shù)倍于自然感染，長達(dá)11年；此外，針對(duì)HPV-16/18感染的療效，單劑二價(jià)希瑞適方案與多劑方案相似，盡管受試者數(shù)量很少。

綜上，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為上述試驗(yàn)證據(jù)表明，僅接種一針HPV疫苗，女性體內(nèi)也可檢測到HPV-16/18抗體，與多劑接種相比，對(duì)HPV-16/18感染的保護(hù)效率相似。

世界衛(wèi)生組織因此建議修改免疫程序?yàn)?

9-14 歲女性（最優(yōu)先人群）接種 1 劑次或 2 劑次；

15-20 歲女性接種 1 劑次或 2 劑次；

21 歲以上女性接種 2 劑次（間隔 6 個(gè)月）。

對(duì)于免疫功能低下的個(gè)體，包括HIV感染者，在可行的情況下，應(yīng)接種3劑。如條件不允許，則至少接種2劑。世界衛(wèi)生組織強(qiáng)調(diào)，關(guān)于該群體的單劑量療效的證據(jù)有限。

臨床終點(diǎn)之爭，持續(xù)感染VS癌前病變？

盡管世界衛(wèi)生組織關(guān)于單劑次HPV疫苗接種的建議，是建立在對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的審查之上，然而，不僅相關(guān)疫苗企業(yè)表示質(zhì)疑，一眾券商也持懷疑態(tài)度。

國信證券醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)在研報(bào)中指出，本次世衛(wèi)免疫戰(zhàn)略專家組審議的研究結(jié)果大多以小年齡組持續(xù)感染/免疫原性作為替代終點(diǎn)，標(biāo)準(zhǔn)提前，可能導(dǎo)致最終有效率的估計(jì)準(zhǔn)確度下降，同時(shí)單劑接種峰值及長期抗體滴度均低于2/3劑次免疫程序，對(duì)宮頸癌長期保護(hù)效力，仍需更多數(shù)據(jù)及更長時(shí)間維度的持續(xù)跟蹤。

太平洋證券也認(rèn)為，通過持續(xù)感染的數(shù)據(jù)對(duì)比，可以說明單針法相對(duì)于陰性對(duì)照組的保護(hù)作用，但是通過不同接種程序的感染人數(shù)比例比較，對(duì)于疫苗的保護(hù)能力沒有充分的說明。

臨床試驗(yàn)終點(diǎn)提前，是業(yè)界質(zhì)疑世界衛(wèi)生組織結(jié)論的主要原因之一。

理論上來說，80%的性活躍女性存在HPV感染，這當(dāng)中約90%可以依靠自身免疫系統(tǒng)在1-2年內(nèi)自然消退，少部分變?yōu)槌掷m(xù)感染，最終約1%的患者發(fā)展至子宮頸癌。

通常情況下，只有持續(xù)多年的高危型HPV感染才會(huì)引起細(xì)胞學(xué)異常改變，從HPV感染到宮頸癌產(chǎn)生，大概需要5-10年的時(shí)間。

目前已上市的HPV疫苗上市前臨床研究，均使用高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變 （CIN） 作為主要臨床終點(diǎn)。

但世界衛(wèi)生組織近年來頻繁提議，可將該標(biāo)準(zhǔn)提前：

2014年，其建議將宮頸或肛門內(nèi)大于等于6個(gè)月的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)，來評(píng)估疫苗有效性。

2016年，其建議將有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更改為持續(xù)感染。

目前，歐盟和日本等國家/地區(qū)已接受HPV持續(xù)感染作為評(píng)價(jià)終點(diǎn)的研究結(jié)果。

2022年2月，英國疫苗接種和免疫聯(lián)合委員會(huì) （JCVI） 發(fā)布「單劑次HPV疫苗接種臨時(shí)建議」報(bào)告。報(bào)告指出，現(xiàn)在有足夠臨床證據(jù)建議，將14歲以下青少年的接種計(jì)劃從2劑HPV疫苗更改為單劑。

事實(shí)上，上述英國委員會(huì)自2018年起便意識(shí)到單劑次HPV疫苗的潛力，而對(duì)單劑接種計(jì)劃的審查是在2020年6月進(jìn)行的。「盡管 （當(dāng)時(shí)） 相關(guān)證據(jù)表明，單劑次HPV接種計(jì)劃是發(fā)展方向，但我們希望在就HPV疫苗接種計(jì)劃提供建議前，看到更多證據(jù)，尤其是關(guān)于九價(jià)疫苗的證據(jù)?！箞?bào)告中如此寫道。

如今，在對(duì)前述肯尼亞KEN-SHE試驗(yàn)、坦桑尼亞DoRIS試驗(yàn)、印度國際癌癥研究機(jī)構(gòu)試驗(yàn)、哥斯達(dá)黎加CVT試驗(yàn)，以及多項(xiàng)九價(jià)疫苗的有效性研究的臨床證據(jù)進(jìn)行審查之后，上述英國委員會(huì)認(rèn)為轉(zhuǎn)向單劑次的證據(jù)是令人信服的，并且與支持從3劑改為2劑的證據(jù)水平相似，甚至更高。

「HPV疫苗接種后，抗體的大部分衰退發(fā)生在疫苗接種后的前6-8個(gè)月，然后是穩(wěn)定期，目前已觀察到抗體保持穩(wěn)定超過10年。單劑HPV疫苗的有效性，與觀察到的2劑或3劑疫苗的有效性一樣高?！?上述英國委員會(huì)稱。

截至目前，英國衛(wèi)生安全局 （UKHSA） 尚未通過該臨時(shí)建議，不過自2022年4月1日起，英國正式調(diào)整15歲以上人群的HPV疫苗接種計(jì)劃，由原來共需接種3針，更改為接種2針，兩針疫苗之間至少間隔6個(gè)月。

「從宮頸癌發(fā)展進(jìn)程來說，持續(xù)感染是第一步，癌變是第二步，如果臨床試驗(yàn)表明單劑次疫苗對(duì)持續(xù)感染的保護(hù)效力已經(jīng)比較高了，那我認(rèn)為世界衛(wèi)生組織的結(jié)論沒有問題。」林詠昭對(duì)健康界表示。

陶黎納也認(rèn)為，HPV疫苗只要能夠預(yù)防持續(xù)感染便已足夠。

「國內(nèi)針對(duì)HPV疫苗的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比國外更加嚴(yán)格，實(shí)際上已經(jīng)用到了防癌的標(biāo)準(zhǔn)，觀察時(shí)間過長。」

2020年5月，世界衛(wèi)生組織總干事癌癥防治專家組成員喬友林作為通信作者在《中國科學(xué)基金》上發(fā)表論文指出，大量數(shù)據(jù)證明了以HPV持續(xù)感染 （間隔至少6個(gè)月連續(xù)兩次檢測同一HPV亞型陽性） 作為HPV疫苗有效性評(píng)估終點(diǎn)的科學(xué)性和合理性。在保障高質(zhì)量臨床研究和評(píng)價(jià)的條件下，為加速我國HPV預(yù)防性疫苗的研發(fā)，相關(guān)部門應(yīng)在目前的科學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，積極地考慮以HPV 持續(xù)感染作為臨床評(píng)價(jià)替代終點(diǎn)觀察指標(biāo)的可行性。

世界衛(wèi)生組織建議難落地？

臨床試驗(yàn)終點(diǎn)爭議之外，業(yè)界認(rèn)為世界衛(wèi)生組織建議在中國難落地的另一原因在于，世界衛(wèi)生組織提出用1/2針代替目前2/3針接種程序，主要是為了提升中低收入國家的HPV疫苗覆蓋率，但單針法被中國國家藥監(jiān)局接納的可能性較低。

「從歷史角度來看，世界衛(wèi)生組織在葛蘭素史克和默沙東上市兩款HPV疫苗后，曾建議以持續(xù)感染數(shù)據(jù)來替代CIN2作為臨床終點(diǎn)。建議的目的在于，可以減少HPV疫苗臨床試驗(yàn)的時(shí)間。但是我國藥監(jiān)出于對(duì)于安全性和保護(hù)力考慮，堅(jiān)持以CIN2為臨床終點(diǎn)，從而可以切實(shí)保證疫苗的保護(hù)效果。從這個(gè)角度而言，單針法被接納的可能性低?！固窖笞C券在研報(bào)中表示。

但事實(shí)上，一方面，如前文所述，關(guān)于用持續(xù)感染來替代CIN2作為臨床終點(diǎn)的證據(jù)近年來已愈見充分；另一方面，我國也面臨著與世界衛(wèi)生組織同樣的難題——提升HPV疫苗的滲透率。

2020年11月，世界衛(wèi)生組織 發(fā)布《加速消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略》，包括中國在內(nèi)的194個(gè)國家承諾在2030年前為90%以上的94歲女孩接種HPV疫苗。

2017年，二價(jià)HPV疫苗在我國首次獲批簽發(fā)，之后四價(jià)、九價(jià)疫苗也陸續(xù)進(jìn)入中國市場。根據(jù)信達(dá)證券研報(bào)，2017-2021年，我國HPV疫苗批簽發(fā)總量分別約為146、 713、1087、1544、3249萬支；根據(jù)OECD數(shù)據(jù)庫，2021年我國9-45歲女性人口約為3.22億人，按照3針接種程序粗略測算，2021年我國HPV疫苗累計(jì)滲透率為 6.99%。

距離承諾的2030年接種目標(biāo)，我國尚有很大一段差距。而HPV疫苗在我國滲透率之所以提升緩慢，其背后一大主要原因是疫苗產(chǎn)能不足。

據(jù)沙利文數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)，到2025年，國內(nèi)仍將有2.34億名9至45歲的女性未接種HPV疫苗，在假設(shè)每人3劑的情況下，除現(xiàn)有產(chǎn)能外，則可能還需要額外的7.02億劑。

「單劑量接種，可更快幫助實(shí)現(xiàn)2020年提出的消除宮頸癌倡議?！故佬l(wèi)組織助理總干事）Simelela表示，單劑次接種的成本更低、占用資源更少，且更容易管理，節(jié)省下來的衛(wèi)生經(jīng)費(fèi)和人力資源可以用于其他衛(wèi)生事項(xiàng)。

一項(xiàng)針對(duì)北京地區(qū)人群HPV疫苗接種意愿的研究 （李娟等，2021） 顯示，阻礙 HPV 疫苗接種的前3位供方因素為：

工作人員不足

工作負(fù)荷增大

疫苗供應(yīng)不足

而HPV 疫苗適齡接種人群中，未接種疫苗的主要原因分別為：

沒有時(shí)間接種

疫苗價(jià)格高

擔(dān)心疫苗安全性和效果

此外，在另外一項(xiàng)范圍擴(kuò)大到全國的調(diào)查 （張希等，2021） 中，36.86%的受訪女性愿意支付≧1000元/3劑購買HPV疫苗，45.15%的女性只愿意支付≦100元/3劑，價(jià)格因素嚴(yán)重阻礙了HPV疫苗的接種。

目前，全球已上市的HPV疫苗分為3類：二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)，涉及4家生產(chǎn)企業(yè)5款產(chǎn)品，分別是葛蘭素史克的二價(jià)HPV疫苗、默沙東的四價(jià)HPV疫苗、默沙東的九價(jià)HPV疫苗、萬泰生物（603392）的二價(jià)HPV疫苗、沃森生物（300142）的二價(jià)HPV疫苗。

其中，后兩款為國產(chǎn)疫苗，僅在國內(nèi)銷售；默沙東的HPV疫苗在國內(nèi)由智飛生物（300122）獨(dú)家代理銷售。

從定價(jià)來看，最便宜的國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗，單劑價(jià)格為300元左右，免疫程序?yàn)?劑，94歲女性也可采用2劑程序。但即使是這個(gè)價(jià)格，亦超出了前述調(diào)查中多數(shù)女性愿意支付的范圍。

為提升HPV疫苗在我國的滲透率，國家衛(wèi)健委自2021年起逐步在15個(gè)試點(diǎn)地區(qū)推行適齡人群二價(jià)HPV疫苗免費(fèi)或補(bǔ)助接種，同時(shí)鼓勵(lì)有條件的地區(qū)積極采用多種籌資模式，逐步開展HPV疫苗免費(fèi)接種。

「如果世衛(wèi)組織更新宮頸癌疫苗立場文件，不排除后續(xù)出臺(tái)免費(fèi)接種政策的地區(qū)，會(huì)采用這種說明書以外、但成本減半的單劑策略，因?yàn)槊赓M(fèi)疫苗政府買單，對(duì)成本非常敏感?！?陶黎納說。

不過，陶黎納同時(shí)表示，以其對(duì)中國疫苗行業(yè)和監(jiān)管「偏保守」的判斷，幾年內(nèi)中國宮頸癌疫苗說明書上的接種程序不太可能有大的調(diào)整；對(duì)于默沙東等全球疫苗企業(yè)，2-3年內(nèi)改變說明書接種程序的可能性也比較小；但對(duì)于個(gè)人來說，按世界衛(wèi)生組織建議的新程序來接種宮頸癌疫苗，比說明書上的接種程序少接種1-2劑，完全可以操作。

「疫苗接種程序是基于之前的臨床試驗(yàn)結(jié)果確定的，如果要改變，需要由企業(yè)向國家藥品監(jiān)督管理局提交新的臨床試驗(yàn)方案，并在批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如果得到預(yù)期結(jié)果，才能改變?cè)械慕臃N程序。」林詠昭表示，從過往經(jīng)驗(yàn)來看，短期內(nèi)，國家層面或企業(yè)層面主動(dòng)去推動(dòng)疫苗免疫程序調(diào)整的可能性較小。

比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)高級(jí)項(xiàng)目官杜珩對(duì)健康界表示：「我們呼吁國內(nèi)HPV疫苗研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)和臨床研究者加強(qiáng)單劑次程序的臨床開發(fā)和真實(shí)世界研究，以使國產(chǎn)HPV疫苗更符合世衛(wèi)組織推薦的免疫程序?！?/p>