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記者 季媛媛 上海報道 在被確診并接受治療前，喝水和上廁所是虎虎（化名）下課后只能做的兩件事。而到了夜晚，虎虎需要頻繁起夜。隨著年齡的增加，虎虎多飲多尿越來越嚴(yán)重，尤其是上學(xué)之后，經(jīng)常遭遇同學(xué)們異樣的眼神。

這是因?yàn)榛⒒⒃谌龤q初診為腎性原因?qū)е碌哪虮腊Y，但具體病因不明。在之后隨訪的七年里，接診醫(yī)生懷疑有法布雷病的可能，但由于缺乏監(jiān)測和臨床診斷的條件，無法確診。直到2020年7月送檢LSD高危篩查，α-GalA酶活性降低，生標(biāo)lyso-GL3升高，基因GLA異常，虎虎被確診法布雷病，是全球目前已知的第三例以尿崩癥起病的法布雷病患者。

近些年，一個個罕見病患者的不幸遭遇開始走入公眾視野，罕見病也受到更多關(guān)注。目前約80%罕見病是源于基因缺陷導(dǎo)致的遺傳病 ，其中，罕見遺傳代謝紊亂疾病——法布雷病屬于溶酶體貯積癥(Lysosomal storage diseases,簡稱LSDs ) 。這是一組罕見的遺傳性代謝疾病，是由于基因突變致溶酶體中有關(guān)酸性水解酶缺陷，導(dǎo)致機(jī)體中相應(yīng)的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，引起細(xì)胞組織器官功能的障礙。在我國較為常見且可診可治的LSDs包括戈謝病、龐貝病、法布雷病、黏多糖貯積癥I型等。

【資料圖】

由于單病種罕見、臨床癥狀缺乏特異性、病情呈進(jìn)行性加重，我國溶酶體貯積癥患者長期面臨早期識別和診斷率不足的難題。溶酶體貯積癥由于在胎兒發(fā)育期常常不表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)畸形，影像學(xué)檢查不易發(fā)現(xiàn)，因此在常規(guī)產(chǎn)檢中難以發(fā)現(xiàn)。

根據(jù)復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心的數(shù)據(jù)，2016年在我國，罕見病群體約為1680萬人，能得到明確診斷的患者不足40%，平均確診時間超5年，確診費(fèi)用高達(dá)5萬元。以戈謝病為例，據(jù)《2019戈謝病患者生存狀況調(diào)研報告》顯示，61.9%的戈謝病患者有過誤診的經(jīng)歷，27.9%的患者需要1-5年才能確診。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院副院長、腎臟泌尿中心主任毛建華教授在接受記者采訪時表示，罕見病最重要的問題是我們?nèi)绾螌?shí)現(xiàn)早診斷、早治療，尤其重要的就是早診斷。因?yàn)楹币姴〉陌Y狀很不典型，有時候可能會散發(fā)在各個系統(tǒng)，一個患者絕對不可能主動跑來跟醫(yī)生說我得了罕見病，而是因?yàn)槠渌陌Y狀到各個專科就診。然而由于一方面發(fā)病率低，大家對它的認(rèn)識不足；一方面早期癥狀很不典型，又可能在每個系統(tǒng)都出現(xiàn)，所以就導(dǎo)致診斷會很困難，經(jīng)常會被漏診、誤診，導(dǎo)致患者接受治療的時間會比較遲。

罕見性與復(fù)雜性導(dǎo)致診斷困難

虎虎是在3歲的時侯出現(xiàn)了不明原因的多飲、多尿癥狀。每天，虎虎飲水量最大達(dá)到6L，共十余次小便，一日總尿量3-4L，夜間需起夜數(shù)次。2014年7月，虎虎來到浙大附屬兒童醫(yī)院門診就診，初診為腎性原因?qū)е碌哪虮腊Y，但具體病因不明。

“導(dǎo)致尿崩有很多不同的原因，有的是中樞性尿崩，是由中樞的病變引起的；也有的是腎性尿崩，是由腎臟病變引起的；還有的女性在懷孕期間也會出現(xiàn)尿崩，虎虎是男童，這個原因可以排除?！泵ㄈA表示，經(jīng)過篩查以后我們發(fā)現(xiàn)不符合中樞性尿崩，因?yàn)椴“Y不是由于抗利尿激素分泌過少引起的，所以我們當(dāng)時就考慮他是腎性尿崩。但腎性尿崩一般會更早起病，在出生時或者是新生兒期、嬰兒期就會出現(xiàn)，而虎虎的病癥出現(xiàn)得相對較遲。當(dāng)時我們并不知道具體病因是什么，給了些對癥處理，他的癥狀略微改善，但是肯定沒有完全控制好。

2015年-2021年的7年時間內(nèi)，虎虎繼續(xù)在浙大附屬兒童醫(yī)院門診隨訪。隨著年齡的增加，虎虎每天依舊喝水很多，尿量逐漸增加至每天6-8L，同時伴有低血鉀的癥狀。接診醫(yī)生懷疑有法布雷病的可能，但由于缺乏監(jiān)測和臨床診斷的條件，依然無法確診。直到2020年7月送檢LSD高危篩查，結(jié)果顯示α-GalA酶活性降低，生標(biāo)lyso-GL3升高，基因GLA異常，再次確認(rèn)為法布雷病。隨后在2021年8月啟動了酶替代治療，接近1年的治療后，虎虎尿崩癥狀改善，尿比重增加，血鉀恢復(fù)基本正常，得以回歸正常生活。

診斷難不止發(fā)生在虎虎身上。相關(guān)研究表明，法布雷病男性和女性患者從癥狀發(fā)作到正確診斷的平均延遲分別為13.7年和16.3年，更甚者癥狀出現(xiàn)和診斷之間的延遲時間可達(dá)20~50年。診斷延誤易導(dǎo)致患者未能及時獲得有效治療。

另有研究顯示，法布雷病成年男性、兒童男性和有癥狀的女性患者開始酶替代治療時的平均年齡分別為36.2歲、13.8歲和45.1歲，啟動時間分別延遲了13.4年、3.4年和5.3年。未能及時獲得有效治療，患者往往預(yù)后不佳。法布雷病情嚴(yán)重者出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥或終末期腎病，甚至過早死亡，男性患者預(yù)期壽命減少約15~20年，女性患者減少約6~10年。

由于單病種罕見、臨床癥狀缺乏特異性、病情呈進(jìn)行性加重，我國溶酶體貯積癥患者長期面臨早期識別和診斷率不足的難題。溶酶體貯積癥由于在胎兒發(fā)育期常常不表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)畸形，影像學(xué)檢查不易發(fā)現(xiàn)，因此在常規(guī)產(chǎn)檢中難以發(fā)現(xiàn)。

具體看來，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院焉傳祝教授對記者表示，溶酶體貯積癥主要因?yàn)槠鸩‰[匿和多系統(tǒng)受累而出現(xiàn)漏診、誤診?！叭苊阁w貯積癥不像急病癥狀一下就出現(xiàn)，患者馬上會意識到來就診。由于疾病的癥狀和體征的出現(xiàn)都非常緩慢，患者或者家屬就覺得是身體的異質(zhì)性造成的，孩子就是瘦或者弱，不是生病了，這就導(dǎo)致很多患者是在就診其它的疾病的過程中不經(jīng)意發(fā)現(xiàn)的，因此存在癥狀和體征的隱匿性不受關(guān)注這一問題?！?/p>

“另外這個病往往有多系統(tǒng)的受累，有的患者會以骨骼的癥狀就醫(yī)，也有患者因?yàn)楹粑δ苁芾?，到呼吸科就診，如果醫(yī)生對這個疾病認(rèn)識不足就容易產(chǎn)生漏診。因此增加對疾病的認(rèn)知是非常重要的，我們有時候會成立MDT的會診，讓不同科室、相關(guān)科室都對這個疾病有認(rèn)識，從不同的科室里面把這個病抓到。”焉傳祝說。

早診斷才能早治療，“在成人患者中也有很多已經(jīng)腎功能衰竭的患者，然后再診斷為法布雷病，那個時候再治療對腎臟來說就沒什么用了，因?yàn)樗呀?jīng)衰竭了，只能對心臟或者神經(jīng)系統(tǒng)等其他沒有衰竭的臟器有保護(hù)，必須要做腎臟替代治療，移植或者透析治療，患者生活質(zhì)量總體來說降低了很多?！泵ㄈA補(bǔ)充道。

變被動接診為主動篩查

很多罕見病都是被動接診的，患者來門診，甚至還有很多是無意中診斷的。如此，如何變被動接診改變成主動篩查，盡早診斷成為關(guān)鍵。

毛建華表示，高危篩查、家系篩查和新生兒篩查是主要的篩查方法?！拔覀兡壳霸谧龅闹饕歉呶：Y查，其次是家系篩查。高危篩查就是把懷疑有溶酶體貯積癥癥狀的患者集中起來篩查，家系篩查則是通過新增患者，在有遺傳病家族史中的家族成員中進(jìn)行遺傳病的篩查，這樣效率會更高，能夠更快、更早地發(fā)現(xiàn)還沒有得到診斷的患者。目前中國大陸也有新生兒篩查，篩查項(xiàng)目也有很多，但是不包括法布雷病，如果開展法布雷病的篩查，新生兒都可以進(jìn)行這樣的篩查?！?/p>

開展高危篩查項(xiàng)目后，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院從600多份血樣中發(fā)現(xiàn)了9例法布雷病的患者，篩查確診率約1.5%，遠(yuǎn)高于法布雷病的發(fā)病率。

同時，高危篩查項(xiàng)目持續(xù)推進(jìn)家系篩查，以盡早發(fā)現(xiàn)可能患病的家庭成員。由于罕見病80%以上是遺傳性的缺陷。進(jìn)行家系篩查，能夠幫助識別可能已經(jīng)發(fā)病但尚未被診斷、或攜帶突變基因但未發(fā)病的家庭成員，從而使他們能夠盡早接受適當(dāng)?shù)闹委熁螂S訪管理。而罕見病在普通人群中的發(fā)病率可能是十萬分之一，也就是說如果我們要進(jìn)行普查的話需要查十萬個人才能查到一個患者，但如果通過家系篩查，一般通過每一個新增者就能進(jìn)行篩查，相對高效。

以浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)為例：通過該院進(jìn)行的家系篩查，發(fā)現(xiàn)了9個存在法布雷病遺傳基因的家系，并發(fā)現(xiàn)了47名攜帶突變基因的家庭成員。即通過每個先證者，平均可以發(fā)現(xiàn)5.2個法布雷病患者。

虎虎確診法布雷病后，虎虎的母親也參與了篩查，并確診為法布雷病基因突變的攜帶者。但患兒母親目前癥狀輕微，尚未進(jìn)行治療。然而，目前家系篩查還面臨著很多挑戰(zhàn)。一方面來自于醫(yī)務(wù)人員，一方面也來自于患者和患者的家系相應(yīng)成員。

毛建華表示，目前醫(yī)務(wù)人員對罕見病的認(rèn)識還不足，由于其罕見性，目前醫(yī)務(wù)人員一方面對法布雷病本身就缺乏足夠的了解，特別是普通的醫(yī)務(wù)人員。同時，患者及家屬的疾病認(rèn)知也有欠缺，一旦發(fā)現(xiàn)親人有某個遺傳病，有的家系成員會很配合，積極地把潛在的疾病找出來，但是也有家系成員不一定很理解。

“還不如讓他們就這樣快樂地成長，等以后再說，如果很早地發(fā)現(xiàn)了這個病，從此就背上了很沉重的思想負(fù)擔(dān)。還有的情況不愿意查是因?yàn)橛X得會影響將來孩子找對象。我碰到過很多這樣的家長，特別是農(nóng)村，如果我們帶著醫(yī)院人員去他們家抽血做檢查，周圍隔壁鄰居可能會知道這家孩子患有遺傳病，就會影響將來要找男朋友、女朋友。”毛建華說，曾經(jīng)在臨床碰到家長說，現(xiàn)在家里有一個孩子得了某個遺傳病，另外一個孩子現(xiàn)在不想給他查，他們會認(rèn)為反正有的遺傳病如果查出來也沒有什么藥可以治療。

虎虎在參與高危篩查前，虎虎媽媽也曾對此有所顧慮，擔(dān)心確診法布雷病后影響虎虎今后的人生發(fā)展，同時也擔(dān)心確診遺傳病會對整個家族成員的生活產(chǎn)生影響。經(jīng)過反復(fù)詳細(xì)的醫(yī)患溝通，伴隨浙江省實(shí)行最新的醫(yī)保政策，虎虎媽媽最終答允了參與篩查?；⒒⒈救艘埠芟胍獏⑴c檢查。

“虎虎說，別的同學(xué)都不會每次上完一堂課45分鐘就去上廁所，每個課間都去跑廁所，和別人不一樣，這樣很痛苦?！泵ㄈA回憶道。

“我們國家人口眾多，幅員遼闊，罕見病患者的檢查和診斷還是更多要靠篩查篩出來，完全靠患者覺得自己有可能是這個病來就診的情況還是很少。而通過篩查項(xiàng)目，就能夠把這些患者早篩出來。因?yàn)楝F(xiàn)在已經(jīng)有了專門的藥物替代治療即酶替代治療，確診以后我們希望早點(diǎn)啟動治療，對患者、對家庭、對社會都是非常好的?！鄙轿麽t(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院楊林花教授對記者表示。

多方參與推進(jìn)早診早篩

在國家政策指引下，由北京健康促進(jìn)會主辦、賽諾菲與珀金埃爾默協(xié)辦的溶酶體貯積癥高危篩查項(xiàng)目在全國各地展開，針對戈謝病、龐貝病、法布雷病、黏多糖貯積癥I型等患病人數(shù)僅為百人數(shù)量級的“超級罕見病”高危人群開展免費(fèi)公益篩查，并自去年起新增了法布雷病家系篩查，聚焦家族中的致病基因，進(jìn)行擴(kuò)展篩查。截至2022年5月，高危篩查項(xiàng)目已覆蓋全國31個省、市和區(qū)415家醫(yī)院，免費(fèi)檢測超過12,000份患者血樣，約600名潛在疑似高?；颊咴诟呶：Y查項(xiàng)目的支持下實(shí)現(xiàn)診斷。

以浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院為例，在醫(yī)院層面上，首先建立了兒童法布雷病的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)，包括腎內(nèi)科、心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、遺傳代謝科等所有相關(guān)的科室群策群力，進(jìn)行法布雷病的篩查工作。隨后又在浙江省成立了法布雷病的兒童篩查團(tuán)隊(duì)。

罕見病診斷不易，治療更難，我國罕見病面臨整體診療能力不足的挑戰(zhàn)，落實(shí)罕見病早期篩查和規(guī)范診療，推進(jìn)罕見病規(guī)范診療建設(shè)，需要社會、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥企、患者組織等共同參與和努力。

對于如何預(yù)防甚至進(jìn)一步地減少發(fā)病率，毛建華表示，從罕見病家系成員角度，很重要的就是進(jìn)行遺傳咨詢?；颊咭谏臅r候就進(jìn)行遺傳咨詢，通過遺傳咨詢的方式就避免同樣患有遺傳病的孩子出生。

“從社會的角度來說，在中國我們有三級預(yù)防措施。一個是在懷孕之前，也就是遺傳咨詢；一個是在分娩之前，已經(jīng)懷孕了還沒有生下來；還有一個就是在分娩之后的新生兒篩查。如果我們能夠把三級預(yù)防措施做好，那肯定可以在最大限度上減少遺傳病的發(fā)生和進(jìn)一步向下的延續(xù)?！泵ㄈA表示。

楊林花教授對記者表示，由于罕見病的診斷復(fù)雜，我國缺乏準(zhǔn)確的患者人數(shù)統(tǒng)計，為罕見病的藥物研發(fā)和保障制度的政策制定造成挑戰(zhàn)。持續(xù)推進(jìn)罕見病的早期篩查工作，能夠進(jìn)一步明確我國罕見病的總體人數(shù)，為相關(guān)政策的制定提供參考和指引。 針對有罕見病體征的高?；颊哌M(jìn)行集中篩查，是很高效的手段，能夠第一時間發(fā)現(xiàn)患者，不延誤治療，也讓患者乃至整個家庭不被“不知因、不確定”疾病陰影籠罩。

同時，在第三屆溶酶體貯積癥高危篩查項(xiàng)目的啟動儀式上，人工智能-臨床決策支持系統(tǒng)（AI-CDSS）被宣布首次應(yīng)用于戈謝病領(lǐng)域，并成功落地蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院。該院副院長呂海濤教授表示，《“十四五”國家臨床?？颇芰ㄔO(shè)規(guī)劃》中提到，積極推動智慧醫(yī)療體系建設(shè)，加強(qiáng)人工智能等技術(shù)在醫(yī)療行業(yè)的探索實(shí)踐。聚焦在罕見病領(lǐng)域，大約42%的罕見病患者可能會經(jīng)過誤診，高達(dá)53%的臨床醫(yī)生對罕見病不夠了解。

“這是由于罕見病涉及器官和部位繁雜，多數(shù)缺乏特異性的臨床癥狀和檢查指標(biāo)，此外臨床醫(yī)師普遍缺乏罕見病的專業(yè)知識，也極易導(dǎo)致在臨床上出現(xiàn)漏診、誤診的情況。AI-CDSS系統(tǒng)為‘診斷難’提供了全新、智能化的解決方案。當(dāng)醫(yī)生遇到病情復(fù)雜、癥狀疑似罕見病的患者時，該系統(tǒng)會自動提醒醫(yī)生，輔助判斷，從而提高患者的早診早治率，避免漏診、誤診現(xiàn)象的發(fā)生。“呂海濤說。